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甲状腺髓样癌预后较差，早期易发生转移，且遗传性和散发性髓样癌具有不同的临床特征和预后。9月18日—21日，中国临床肿瘤学会（CSCO）年会在鹭岛厦门召开，来自天津医科大学肿瘤医院的李大鹏教授在CSCO年会全体大会环节报告了由天津医科大学肿瘤医院高明教授和中国医学科学院肿瘤医院唐平章教授作为PI主持的安罗替尼治疗局部晚期或转移性甲状腺髓样癌（medullary thyroid cancer, MTC）的多中心、随机、双盲、安慰剂对照ⅡB期临床试验结果。这是该临床研究登陆美国临床肿瘤学会（ASCO）年会之后首次在CSCO年会展示。同时，该项研究还荣获了度中国临床肿瘤学科学基金优秀论文三等奖。【肿瘤资讯】特邀高明教授、李大鹏教授共同分享临床试验成果，并分享甲状腺髓样癌诊疗那些事儿。
高明教授
博士研究生导师
天津医科大学肿瘤医院副院长
享受国务院特殊津贴专家
中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会主任委员
中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会前任主任委员
中华医学会肿瘤分会副主任委员
中国抗癌协会理事
国际头颈肿瘤联盟委员
天津市抗癌协会甲状腺癌专业委员会主任委员
李大鹏教授
医学博士
擅长领域：
甲状腺结节/甲状腺癌的诊断及手术治疗
晚期甲状腺癌靶向药物治疗
肿瘤免疫治疗
李大鹏教授汇报试验结果
甲状腺髓样癌的治疗僵局亟待打破
高明教授：甲状腺髓样癌是甲状腺癌的一种病理类型，与其他类型甲状腺癌的起源不甚相同。多数甲状腺癌起源于甲状腺滤泡细胞，包括乳头状癌、滤泡癌、未分化癌等，而MTC起源于滤泡旁细胞，即C细胞。相对来说，MTC占比较低，近年来，其发病率相对稳定。甲状腺髓样癌的发病率占甲状腺癌总发病率的2%~3%，分为散发型和遗传型。散发型约占全部MTC的70%，好发于50~60岁，家族性发病年龄轻，约占30%，是常染色体显性遗传疾病。
对于MTC的手术治疗[1]，由于肿瘤常呈多灶性，且侵袭度较高，多建议行全甲状腺切除。一些情况下，偶然发现的微小病灶散发 MTC 也可行腺叶切除。MTC 较易出现颈部淋巴结转移，大部分患者就诊时已伴有淋巴结转移，切除原发灶同时还需行颈部淋巴结清扫术(中央区或颈侧区)，清扫范围除临床评估外，还需参考血清降钙素水平。对于手术不能全切或是复发的患者，是否应该进行放射治疗尚缺乏有力的证据，通常认为放疗有助于这些患者的局部控制。对于进展较迅速，有症状的晚期MTC患者，国外指南推荐 vandetanib 和 cabozantinib，但是很可惜，目前这两种靶向药物均未在中国上市。但也有值得期待的事情，例如今天报告的安罗替尼治疗MTC的研究已经公布了初步的成果，另外还有高选择性RET抑制剂的相关研发已经在进行中，这对于MTC患者均是非常有意义的事情。
李大鹏教授：目前，早期甲状腺髓样癌的治疗以手术为主，而晚期甲状腺髓样癌在没有靶向药物时期，主要是放疗、化疗。但是化疗有效率较低，仅少部分患者有效，且持续时间较短，易复发，且不良反应较大。而放疗作为局部治疗对于部分位置的肿瘤有效，但部分位置疗效不佳。尤其部分肿瘤组织生长于气管附近，局部放疗后组织水肿可引发不良后果，需要进行预防性气管切开，降低患者生活质量。正如高院长所说，目前国外晚期MTC的治疗主要是TKI类药物，免疫治疗对于不可切除的复发或转移性甲状腺髓样癌患者也是具有前景的治疗方案。
国产原研TKI——安罗替尼破冰甲状腺髓样癌的治疗
李大鹏教授：这项临床试验是由天津医科大学肿瘤医院高明教授和中国医学科学院唐平章教授作为全国PI进行的一项全国多中心、随机对照的ⅡB期临床试验[2]，目标是进一步验证安罗替尼治疗局部晚期或转移性甲状腺髓样癌的疗效和安全性。自9月—9月，共计在全国15个研究中心入组91例合格的患者，按照2:1的比例随机入组安罗替尼组（62例）和安慰剂组（29例）。主要研究终点是无进展生存期（PFS），次要研究终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）等（图1）。
图1 研究设计与患者基线特征
研究结果已经于6月在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会进行报道。而今天再次在中国临床肿瘤学会（CSCO）进行报道。安罗替尼组和安慰剂组的中位 PFS 分别为 20.67 个月(95% CI: 14.03 ~ 34.63 个月)和 11.07 个月(95% CI: 5.82 ~ 14.32 个月)，二者差异显著(P= 0.029)。安罗替尼组与安慰剂组的 ORR 分别为 48.39%和 3.45%，二者差异显著(P< 0.0001)。两组的 DCR 分别为 88.71%和 86.21%，无统计学差异（图2）。两组的 OS 数据均未成熟，数据仍需跟进。
图2 研究的生存获益与治疗响应
试验中安罗替尼组和安慰剂组的不良事件发生率分别为100% 和96.55%(P= 0.319)，严重不良事件发生率分别为27.42% 和37.93%（P= 0.338)， 两组数据均无统计学差异。安罗替尼组发生率高于 10%的 3、4 级不良事件是手足皮肤反应(12.9%)，脂肪酶升高(12.9%)，高血压(11.3%)，高甘油三酯血症(11.3%)。
图3 安罗替尼治疗MTC的安全性与耐受性
国产TKI的创新，甲状腺髓样癌患者的福音
高明教授：目前，国内尚未正式批准甲状腺髓样癌靶向药物，但国外已经有两种用于甲状腺髓样癌的靶向治疗药物获批。安罗替尼治疗甲状腺髓样癌的研究结果非常令人兴奋，期待能够早日获批甲状腺髓样癌适应证。作为国产原研的酪氨酸激酶抑制剂，患者有更多选择，药品价格显著低于进口产品，这对患者来说具有非常重要的意义。
李大鹏教授：安罗替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，研究结果显示其ORR高于同类产品。而安全性数据也显示，安罗替尼安全性良好，患者能够耐受，出现Ⅲ~Ⅳ度不良反应的比例也较低。患者可坚持长期用药。鉴于目前尚无已经上市的同类产品，目前临床试验已经证实其临床疗效，若能够经NMPA批准上市，安罗替尼将成为中国首个用于甲状腺髓样癌的靶向药物，将极大满足临床这部分患者的治疗需求。
不断拓展，严谨创新——让未来可期
高明教授：目前靶向药物主要针对中晚期甲状腺髓样癌患者，这比较符合当前伦理观点。当然，对于部分无法进行手术的患者可以考虑在手术之前通过靶向治疗或联合方案获得疾病控制，降期后获得手术机会，也就是新辅助治疗。部分患者在术后辅助治疗方案中可以考虑选择靶向治疗。另外，当靶向单药疗效不佳时还可以考虑选择联合方案。当然，这些都需要进一步临床试验进行验证，获得明确的疗效后再进行推广，即临床需要创新，但创新必须严谨。
李大鹏教授：目前报道了一些联合方案，例如靶向治疗联合放疗或靶向治疗联合免疫治疗，但需要大量临床试验进行进一步的探索。另一方面，我们还在探索安罗替尼在分化型甲状腺癌中的应用，目前看来还是很有希望。期待更多的探索能够给患者带来切实获益。
参考文献
[1]甲状腺癌诊疗规范（版）. 中国实用外科杂志.
[2]Gao M, Li D, Tang P, et al. Anlotinib treatment in locally advanced or metastatic medullary thyroid carcinoma: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled phase ⅡB trial. ASCO . Abr 6019.
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