大家好，我是刘扬。今天为大家分享一篇近期发表在Nature上的关于发现肿瘤细胞脂质代谢机制的文章，题目为The gluconeogenic enzyme PCK1 phosphorylates INSIG1/2 for lipogenesis。脂质代谢是生物体非常重要的代谢途径，正常细胞脂质的转运及代谢受到严格的负反馈调节作用，从而维持细胞内脂质浓度处于正常水平。该信号通路在1985年获得了诺贝尔生理或医学奖。但在肿瘤细胞中由于其无限增殖的特性需要大量的脂质参与，因此肿瘤细胞的脂质代谢始终处于高度激活状态。目前肿瘤细胞中脂质代谢异常调控机制目前仍不清楚。浙江大学吕志民教授团队及其合作单位通过研究发现糖异生关键酶磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶1（PCK1）能够通过磷酸化内质网跨膜蛋白INSIG1/2调控脂质代谢。
细胞中脂质代谢的合成关键依赖于固醇调节元件结合蛋白（SREBP）在激活。当细胞中脂质浓度较高时，其结合到SCAP位于膜内的固醇感受区域，导致SCAP构象改变，进而与胰岛素诱导基因蛋白（INSIG）结合形成复合物，阻止SREBP-SCAP复合物向高尔基体转运，从而抑制细胞脂质合成过程。而当细胞中脂质浓度降低时，INSIG与复合物解离通过泛素化降解，而SREBP从内质网转运至高尔基体被加工剪切释放出N端活性SREBP，并转运至细胞核激活脂质合成代谢相关基因的转录。但在肿瘤细胞中的SREBP始终处于激活状态以促进肿瘤细胞的增殖。
Fig. 3 PCK1磷酸化INSIG蛋白促进SREBP蛋白释放而激活脂质合成信号通路
为研究INSIG蛋白在肿瘤细胞中的具体调控机制，作者首先在酪氨酸激酶受体（RTK）激活的细胞中通过Co-IP发现INSIG蛋白与PCK1存在相互作用。PCK1是糖异生过程中的关键酶，主要分布于细胞浆中，能够将草酰乙酸和GTP转变成磷酸烯醇式丙酮酸和CO2，但其在肿瘤中的作用尚不清楚。进一步研究发现PCK1蛋白的90位丝氨酸能够被AKT磷酸化导致蛋白易位至内质网中与INSIG蛋白结合，进而以GTP为磷酸基团供体磷酸化INSIG蛋白207位丝氨酸，抑制其与SREBP蛋白的结合，促进SREBP蛋白向高尔基体转运对其进行剪切，从而激活脂质合成代谢通路促进脂质合成（Fig. 3）。最后作者在动物水平进一步证明PCK1介导的INSIG蛋白磷酸化能够促进肝细胞癌的增殖，并且在肝癌患者中PCK1的表达水平与预后密切相关（Fig. 4）。
Fig. 4 PCK1通过磷酸化INSIG蛋白促进肝癌增殖并且与患者预后密切相关
该文阐明了肿瘤细胞中脂质代谢异常及脂质代谢通路持续激活的重要机制，首次报道了PCK1在脂质代谢激活中的重要作用，该研究也为肿瘤中脂质代谢异常的治疗提供了新的靶点蛋白。
原文链接
/10.1038/s41586-020-2183-2
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