本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》6期651-654页
作者：陈蓉，王慧玲
基金项目：国家自然科学基金（81871141）
作者单位：1.中国医学科学院 北京协和医院妇产科，北京
100730；2.苏州市立医院，江苏 苏州 215008
电子信箱：chenrongpumch@
妇科恶性肿瘤是影响女性生命健康的重要疾病。随着治疗水平的不断提高，各种妇科恶性肿瘤患者的生存期已经得到了很大延长。这些恶性肿瘤患者有相当一部分可能本身正处于围绝经期，还有一部分患者在肿瘤治疗前卵巢具备功能，但子宫内膜癌和卵巢癌的标准手术治疗都包括了卵巢切除；子宫颈癌手术治疗虽然可以保留卵巢，但在后续的放化疗过程中很可能出现卵巢功能的迅速衰竭——此类患者因卵巢功能“跳崖式”减退，往往更年期症状更显着，如严重的潮热、出汗、失眠和泌尿生殖道症状等，并且基于对肿瘤预后的担忧等，情绪症状也可能更严重。在恶性肿瘤治疗改进、生存期延长的前提下，拥有较高的生存质量是患者的普遍要求；在肿瘤恶性度高、生存期不能延长的情况，我们更有责任提升这些患者在有限的生存期内的生存质量。对于自然绝经围绝经期症状明显者，可以通过绝经激素治疗（MHT）来显着提升患者的生存质量已经得到广泛认可，并且如能合理应用MHT，还可以减缓或延迟老年退化性疾病的发生。那么是否能通过合理应用MHT来提高妇科恶性肿瘤患者术后的生存质量呢？对于妇科恶性肿瘤患者进行MHT改善生存质量时，一个重要的考量是额外的激素摄入是否会引起肿瘤的复发或转移。最新版的《中国绝经管理与绝经激素治疗指南》已经在11月正式发表，但是，这部分内容在新版指南中并没有专门描述；在前一版（即版）中对于妇科恶性肿瘤术后管理是有相应内容的。对于妇科恶性肿瘤术后是否可以行MHT，目前尚缺乏充分的循证医学研究证据，尤其是来自国内的证据。但业界的共识是总体原则上应该持慎重态度，与患者充分沟通，知情选择。本文对不同妇科恶性肿瘤术后行MHT的风险分别进行讨论。
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子宫颈癌
1.1 子宫颈癌患者行MHT的安全性 子宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤，近年来发病更呈年轻化趋势。由于筛查的普及，更多的子宫颈癌可以在早期诊断，很多患者可以长期生存。因此，子宫颈癌患者可否行MHT就更加值得重视。宫颈管上皮细胞内含有雌孕激素受体，子宫颈癌患者行MHT是否会引起肿瘤进展或复发，需针对不同病理类型分别考虑。
宫颈鳞癌与持续性的高危型人乳头瘤病毒（HPV）感染有关，对雌激素不敏感，为非激素依赖性肿瘤。多项研究表明，MHT对宫颈鳞癌患者的长期生存无不利影响，并且可显着改善宫颈鳞癌患者的生存质量，潮热、出汗等全身性症状明显缓解；另外，放化疗引起的泌尿生殖道局部并发症也显着减少。宫颈腺癌对雌激素较为敏感，是激素依赖性肿瘤，类似于子宫内膜癌，MHT可能会导致宫颈腺癌细胞分裂明显。因此，宫颈腺癌患者需慎行MHT，处理原则参照子宫内膜癌。
1.2 子宫颈癌患者MHT方案选择 子宫颈癌的治疗选择与肿瘤分期和患者的生育状况有关，可给予手术和（或）放化疗，因此治疗后的子宫颈癌患者子宫和宫颈的状态多样，可能无子宫（早期、无生育要求）、有子宫无宫颈（早期、有生育要求），也可能有子宫有宫颈（晚期、无手术机会者）。对于自然绝经患者，MHT的一个重要原则是无子宫女性只需要系统应用雌激素，但有子宫女性选择MHT时需添加孕激素以保护子宫内膜。
对于已经切除子宫的子宫颈癌患者，如无MHT的禁忌，可小剂量应用雌激素，并且尽早应用；单用雌激素即可，不需要添加孕激素；雌激素可以口服，也可以经皮应用。若患者有明显的泌尿生殖道局部问题，还可以同时应用阴道雌激素，但强调不同用药途径需按照药品的设计进行，切不可盲目改变用药方式，阴道用雌激素必须是专门设计为阴道用药的药物。对于仍有子宫的子宫颈癌患者，又存在经历过放疗或未放疗两种情况。子宫颈癌放疗患者在整个治疗过程中通常接受45~50Gy的射线剂量，在这种剂量下很多子宫内膜能达到不可逆消融，但有研究表明仍可能有子宫内膜组织在放疗中“幸存”，甚至已经有在子宫颈癌放疗后新发子宫内膜癌的病例报道。因此，对于有子宫的子宫颈癌患者，不论是否放疗，如拟行MHT，需在应用雌激素的基础上添加孕激素，以保护子宫内膜。
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子宫内膜癌
2.1 子宫内膜癌患者行MHT的安全性 子宫内膜癌常见于围绝经期和绝经后女性，但有年轻化趋势，约20%~25%出现在绝经前。子宫内膜癌分为Ⅰ型和Ⅱ型：Ⅰ型的发生与无孕激素拮抗的雌激素长期作用有关，病理类型为子宫内膜样腺癌，分化较好，预后好；Ⅱ型发病与雌激素无明确关系，病理类型通常是浆液性或透明细胞型的高级别肿瘤，发病年龄晚，预后差。Ⅱ型子宫内膜癌虽然与雌激素无关，但考虑患者年龄大、恶性程度高，也缺乏相关的循证医学证据，因此不建议行MHT。关于子宫内膜癌行MHT的安全性的研究主要是针对Ⅰ型子宫内膜癌。从20世纪80年代开始陆续发表了一些相关报道，多数是针对早期患者。美国妇科肿瘤学组的一项多中心、随机双盲的前瞻性研究结果表明，对于Ⅰ~Ⅱ期子宫内膜癌，MHT组和安慰剂组的肿瘤复发率、病死率和新发癌率差异均无统计学意义。因此认为，对于早期无复发高危因素的子宫内膜癌患者，在成功治疗的基础上可以给予MHT。
2.2 子宫内膜癌术后行MHT的选择 子宫内膜癌的标准治疗要求切除子宫，即使对于未完成生育的年轻子宫内膜癌患者也要求在药物治疗逆转、完成生育后切除子宫。因此，对于适合MHT的子宫内膜癌患者通常单用雌激素即可，无需添加孕激素。
目前已发表的有关子宫内膜癌术后行MHT的相关研究中，MHT的启动时机并不统一，有的从术后4周就开始，也有的从术后6个月开始，并且未见针对不同启动时机的对比性研究，因此该问题并无统一答复。美国NCCN指南建议，子宫内膜癌治疗后6~12个月后开始MHT。由于恶性肿瘤复发多在2年以内，也有学者建议在术后2年开始MHT更安全。但考虑到更年期症状出现的高发时机，笔者更建议不必拘泥时间限制，但需在治疗过程中加强监测，并尽量采用小剂量MHT。
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卵巢癌
3.1 卵巢癌术后MHT的安全性 卵巢癌死亡率目前仍然高居妇科恶性肿瘤死亡率的首位，主要与发现时多为晚期有关。但正因为卵巢癌预后差，有专家认为，缓解卵巢癌患者的血管舒缩等症状，提升其有限生存期内的生存质量更加重要，不必过多考虑MHT本身面临的可能风险，毕竟MHT的可能风险远远低于卵巢癌本身进展和复发的风险。Lancet杂志的一篇报道令业界对卵巢恶性肿瘤与MHT的关注，但其针对的是健康女性应用MHT后对其卵巢恶性肿瘤发生率的影响，并非本文关注的要点，即已患卵巢恶性肿瘤的患者应用MHT的安全性。
卵巢恶性肿瘤病理类型繁多，不同病理类型与雌激素的相关性不同，因此行MHT的安全性也有差别。卵巢上皮性癌是卵巢恶性肿瘤中最常见的病理类型，其中以浆液性最多见。浆液性卵巢癌术后行MHT的安全性已有多项研究结果发表，总体显示MHT对患者无瘤生存期无不利影响，但患者生存质量明显提升，且病死率可能更低。在Mascarenhas等进行的一项前瞻性、大样本的队列研究中，观察了649 例卵巢上皮性癌患者在诊断前后应用MHT对其生存率的影响，随访 5 年后发现，行MHT的浆液性卵巢癌患者5年生存率明显提高。对于子宫内膜样卵巢癌，虽然理论上可能与雌激素有关，但现有证据均未提示MHT对其有不利影响。卵巢生殖细胞肿瘤多见于年轻女性，但由于对化疗敏感，总体预后良好；由于化疗影响，可能引起卵巢功能提前衰退，这些患者更需要MHT；同时其发病与雌激素无关，因此卵巢生殖细胞肿瘤患者无MHT禁忌。卵巢性索间质肿瘤常有内分泌功能，其中以颗粒细胞瘤最常见，由于其有分泌性激素的功能，补充雌激素可能引起残余癌灶生长，从而增加肿瘤复发的风险，因此通常不建议颗粒细胞瘤患者进行MHT。
3.2 卵巢癌术后MHT的选择 卵巢上皮性癌的标准治疗是肿瘤细胞减灭术，其中包含了子宫和卵巢切除。因此，卵巢上皮性癌患者如拟行MHT，单用雌激素即可，无需添加孕激素。由于切除了卵巢，患者除了存在低雌激素外，还会同时存在低雄激素的问题。目前国内并无针对女性患者的雄激素制剂，只有替勃龙在体内的代谢产物在某些组织内有雄激素样活性，因此，卵巢上皮性癌患者也可以选择应用替勃龙治疗。
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结语
妇科恶性肿瘤是一大类疾病的总称，不可一概论之，需要针对具体的疾病种类区别对待。对于某些病种而言，如能谨慎、恰当地应用MHT，可以在不影响患者肿瘤原发病的前提下获得改善生存质量的益处。对多数种类的妇科恶性肿瘤而言，其肿瘤治疗后行MHT的安全性仍缺乏强有力的循证医学证据，但患者又客观存在严重低雌激素症状，明显影响其生存质量，因此建议在患者充分知情同意的基础上，权衡利弊后，在有MHT适应证、没有MHT禁忌证的前提下，采用最小有效剂量的个体化治疗，并且加强治疗中的随诊监测。中国作为人口大国，建议未来可以建立全国范围内的相关研究，以在提供循证医学证据方面做出应有的贡献。（参考文献略）
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