信使RNA可供研发肿瘤疫苗

携带遗传信息的 mRNA 分子在细胞中发挥着基础而又不可或缺的作用，凭借无毒性能在所有细胞类型表达瞬时蛋白，并在基因转移和特定分子表达上比 DNA 分子更具优势。此外，已知序列的蛋白质能被重写编码和表达，这使得 mRNA 在合成和应用过程中具有更大的灵活性。

科研人员在 mRNA 提取中都会遇到繁琐的过程，其中最为重要的是保持 mRNA 的稳定性以供后续分析，而对 mRNA 构成威胁的是人体分泌的 RNA 酶，它存在于眼泪、唾液、黏液和汗水等体液中负责降解单链 RNA 以防御那些入侵的微生物。

多年来，普遍接受的观念是不太稳定的、很难操作的 mRNA 不能有效地应用于医疗，然而，科研人员攻克这一难题后在体内表达药用蛋白看上去是可行的（至少在原则上），如今， mRNA 分子成为研究对象的领域涉及到，新的医疗手段（如肿瘤疫苗）、预防性疫苗接种（针对感染性疾病）以及基因&蛋白疗法的替代治疗。

肿瘤免疫治疗和预防性疫苗

理想的肿瘤疫苗可激活先天性和适应性免疫系统，以诱导广泛有效的持久免疫应答（体液免疫和T细胞介导的应答），而编码肿瘤相关抗原的 mRNA 分子提供一条体内合成抗原的最佳途径，从而对肿瘤患者进行直接性的接种免疫。

广为人知的是，人体免疫系统将细菌 DNA 和病毒 RNA 视为外源核酸，这些核酸通过活化 Toll 样受体可激活哺乳动物的固有免疫系统即非特异性免疫系统。双联 RNA 作为常见的病毒中间体可激活 TLR3 ，而单链 RNA 和病毒性 RNA 激活人体 TLR7 和 TLR8 。

10 多年前一项研究表明，直接注射裸露的、未受保护的 mRNA 能引起细胞毒T淋巴细胞和抗体的免疫应答，这反映出 mRNA 在肿瘤免疫治疗领域提供了有吸引力的多肽和 DNA 的替代疫苗，该研究为以后的首个基于 mRNA 的免疫治疗铺平了道路。

但是，用裸露的 RNA 进行接种免疫在临床上是不可行的，其不能有效地诱导抗原递呈细胞的成熟，而那些结合阳离子肽和硫代磷酸酯骨架的 mRNA 能抵御 RNA 酶分解，并成为功能强大的免疫激活分子。此外，两种成分的 RNA 分子（游离的和精蛋白结合的）组成了 mRNA 络合物，能诱导适应性免疫应答并提供体液和T细胞介导的微环境。 mRNA 络合物支持了抗原表达和 TLR7 介导的免疫刺激（完全独立于 HLA ），从而弥补了多肽和蛋白疫苗的缺失特性。

早期临床试验表明，前列腺癌和肺癌患者接受 mRNA 疫苗治疗后表现出令人信服的安全性，值得注意的是， mRNA 疫苗不需要任何的转运载体而从皮内注射。早期的数据表明，基于 mRNA 的特异性免疫疗法在两个试验中都达到了预定的目标：T细胞的特异性抗原在多数患者中被检测出；B细胞非特异性抗原的频度在多数患者中提高了。

mRNA 疫苗在传染性疾病的应用还处于研究之中。，德国研制出一次接种终生有效的 mRNA 流感疫苗，结果发表在在《自然 生物技术》（Nature Biotechnology）上。当 mRNA 被注入人体时，它会被人体免疫细胞检测到，然后将其翻译成蛋白质。研究人员解释说，这些疫苗蛋白质会被人体认为异物而对其进行免疫应答。 mRNA 不被降解，这种应答反应就持续存在。此后一旦身体再遇到该种病毒时，就会促发人体快速免疫反应，从而将病毒扼杀在初期。

展望 mRNA 的其他医疗用途

mRNA 在体内用作基因治疗的主要限制是，其能引起先天性免疫应答。Katalin Karikói博士及其同事研究发现，树突状细胞和表达TLR的细胞被高效激活的对象是细胞和病毒 RNA （富含修饰过的核酸），而不是哺乳动物的 RNA ，这表明先天性免疫系统识别那些缺少修饰的核酸。此外，修饰核酸掺入后能降低先天性免疫应答并提高 mRNA 的表达，而去除双链 RNA （经高性能液相色谱HPLC处理）也可避免对I型干扰素（干扰素）和促炎细胞因子的诱导。

经化学修饰的 mRNA 能逃避人体的先天性免疫应答，目前这一种类型的 mRNA 处于临床前研发阶段，其体内合成的途径包括胞内蛋白和分泌蛋白两种。

mRNA 被认为是一种多用途的、无毒性分子，能用于治疗人类许多疾病。研究人员已克服 mRNA 的利用难题，这将见证高效的、低成本的 mRNA 治疗时代的来临。

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