​Cancer Cell｜第四期导读——肿瘤治疗的抵抗性 肿瘤分类与精准医疗

4月13日，Cancer Cell的第四期37卷发表了4篇研究类文章和8篇综述类文章，其中综述类文章主要关注肿瘤治疗过程的抵抗性——免疫检查点抑制的获得性抵抗、肿瘤内异质性与治疗抵抗性、治疗中响应和抵抗的生物标志物、乳腺癌中内分泌抵抗性、CDK4/6抑制剂的抵抗性机制、BCR-ABL1靶向治疗的抵抗性等。4篇研究类文章中一篇是AR治疗抵抗性的机制研究，一篇揭示了KMT2D是一种肺肿瘤抑制因子，剩余两篇都是通过对大规模临床样本的分析将肿瘤分类，以便于个性化的精准医疗。

撰文 | 章台柳

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3月26日，德克萨斯大学西南医学研究中心牟平教授团队与纪念斯隆凯特琳癌症中心Charles Sawyers合作发表文章CHD1-Loss confers AR targeted therapy resistance via promoting cancer heterogeneity and lineage plasticity，揭示前列腺癌细胞中CHD1缺失导致全局性的染色质结构重塑，引发转录组变化，增强肿瘤异质性，是雄激素抵抗的原因。同时筛选鉴定了4种转录因子（NR3C1、POU3F2、NR2F1和TBX2）能够特异性促进耐药性。

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4月2日，德克萨斯大学安德森癌症中心的Kunal Rai和Min Gyu Lee合作发表文章KMT2D Deficiency Impairs Super-Enhancers to Confer a Glycolytic Vulnerability in Lung Cancer，发现肺特异性缺失组蛋白甲基转移酶KMT2D将促进小鼠肺部肿瘤的发生，上调糖酵解等促肿瘤过程，而使用药物抑制糖酵解则抑制携带KMT2D失活突变的人肺癌细胞的致瘤性。机制上，Kmt2d缺失广泛地破坏了超级增强子/增强子表观信号，包括用于昼夜节律抑制因子Per2的超级增强子。Kmt2d缺失导致PER2表达降低，进而调控多个糖酵解基因的表达。即KMT2D是一种肺肿瘤抑制因子，其缺失提高肺肿瘤对糖酵解抑制剂的敏感性。

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4月13日，加拿大多伦多大学的Cynthia Hawkins发表文章Integrated Molecular and Clinical Analysis of 1,000 Pediatric Low-Grade Gliomas，对～1000例临床确诊的儿童轻症胶质瘤（pediatric low-grade gliomas，pLGG）患者进行分析，发现84%的患者具有肿瘤驱动基因变异，未见变异的患者通常可见RAS/MAPK通路上调。根据变异类型可将pLGG分类，与SNV驱动的肿瘤相比，重组驱动的肿瘤被诊断出来的年龄较小，WHO组织学分级为I级，进展恶化较少，很少导致死亡。此外，临床分子的进一步亚分类可将pLGG的危险类别分层，以便于后续治疗方案的选择。

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4月13日，美国NIH的Louis M. Staudt 发表文章A Probabilistic Classification Tool for Genetic Subtypes of Diffuse Large B Cell Lymphoma with Therapeutic Implications。根据治疗的结果和治疗敏感性等将弥漫性大B细胞胞淋巴瘤（DLBCL）分为七种遗传亚型，同时开发出一种算法——可基于DLBCL患者的活检结果判定其属于七种遗传亚型的概率，以便于个性化精准医疗。此外，研究显示DLBCL亚型和各种惰性、结外淋巴瘤类型具有遗传相似性，表明可能具有共同的发病机制。不同的DLBCL遗传亚型具有不同的基因表达谱、免疫微环境和免疫治疗结果。

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本期Cancer Cell杂志共刊登8篇综述类文章，主要探讨了肿瘤治疗的抵抗性问题。纪念斯隆凯特琳癌症中心的Matthew D. Hellmann就免疫检查点阻断治疗中获得性抵抗研究进行了综述：Acquired Resistance to Immune Checkpoint Inhibitors。德克萨斯大学安德森癌症中心的Nicholas Navin就单细胞测序技术在癌症研究和药物研发中的功能和限制等进行综述：Advancing Cancer Research and Medicine with Single-Cell Genomics。哈佛医学院的Kornelia Polyak探讨了肿瘤内异质性的来源以及检测异质性的方法，同时给出了靶向肿瘤内异质性提高治疗效果的可能策略：Intratumor Heterogeneity: The Rosetta Stone of Therapy Resistance。英国曼彻斯特大学的Caroline Dive综述了液体活检——血液中循环性肿瘤DNA和循环肿瘤细胞作为生物标志物来评估治疗的效应和抵抗：Liquid Biopsy-Based Biomarkers of Treatment Response and Resistance。德克萨斯大学西南医学中心的Ariella B. Hanker和Carlos L. Arteaga合作就乳腺癌对内分泌治疗产生抵抗性的机制进行综述，包括体细胞变异、表观遗传变化和肿瘤微环境变化等：Overcoming Endocrine Resistance in Breast Cancer。西班牙国家癌症研究中心的Marcos Malumbres整合分析了肿瘤对CDK4/6抑制剂治疗的敏感性和抵抗性机制，并讨论了CDK4/6抑制剂如何与免疫治疗、化疗等靶向治疗联用提高CDK4/6抑制剂的疗效：Mechanisms of Sensitivity and Resistance to CDK4/6 Inhibition。美国俄勒冈健康与科学大学的Theodore P. Braun就BCR-ABL1靶向治疗药物酪氨酸激酶抑制剂TKI治疗慢性髓系白血病的效应和抵抗反应进行综述：Response and Resistance to BCR-ABL1-Targeted Therapies。西班牙的Matthias Drosten和Mariano Barbacid综合KRAS驱动的肺癌和胰腺癌小鼠模型的遗传证据和选择性MAPK抑制剂的临床结果论述了MAPK通路可作为KRAS突变肿瘤的治疗靶点，并提出RAF1可能是阻断KRAS突变肿瘤的关键靶点：Targeting the MAPK Pathway in KRAS-Driven Tumors。

制版人：珂

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