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作者 国金证券 李敬雷
测序技术：不断更迭，性能不断提升
在生物学上，测序（sequencing）是指确定线形生物大分子（如蛋白质、核酸）一级结构的过程。其中核酸测序（特别是DNA测序）由于生物学意义重大，获得的信息含量及其丰富，成本低廉，因而发展最快，应用最广。后文中“测序”一般也指DNA测序（事实上对RNA的测序也是通过反转录酶将其反转录为DNA进行测序）。
绝大多数情况下，DNA序列仅四种经典碱基——A、T、C、G构成，但四种碱基构成了长达三十亿个碱基对的人类基因组，其中编码了丰富的遗传信息，对生物的生、长、衰、病、老、死等一切生命现象和生命繁衍、遗传变异有深远影响。
因此，对基因序列进行精确、廉价、快速的测定解析，是生物医学研究和临床实践的迫切需求。
测序技术被广泛应用于基础研究、医疗、工业、法医学等领域，市场潜力巨大。根据测序技术的根本原理，目前已经成熟或基本成型的测序技术主要有三代：以Sanger测序为代表的第一代测序，以Illumina边合成测序为代表的第二代测序，以及以各类单分子测序为代表的第三代测序（有人将尚未成熟的这些新技术进一步划分为第三代第四代测序，但我们认为目前并没有太大意义）。
衡量测序的关键指标：读长、通量、准确度和成本
在比较各类平台前，我们认为对测序平台的衡量标准主要有：读长、通量、准确度、成本四个方面：
读长是指测序反应所得到的读段（reads）的长度：人的基因组是长达30亿碱基对的一篇“长文”，而测序反应每次只能“阅读”其中十分有限长度的一个“语句”，再通过比对软件将无数“语句”进行比对和拼接，推断基因组“长文”的序列情况，并进行后续生物信息学分析获取需要的信息。
如果测序平台的平均读长过短，将导致对测序数据生物信息学分析难度大幅提升，计算资源和时间的耗费大大增加、错误率明显上升，且对高度重复区域的reads难以有效比对。在这方面，一代测序读长可达1000bp（basepair，碱基对）；而二代测序由于反应原理限制读长普遍较短（数十至数百bp）；三代测序读长最长，可达数千bp甚至数万bp以上。
通量指的是单次运行或单位时间内所能产生的数据量（以测序读取的碱基数量衡量，可简单理解为测序通量=Reads数×读长），其他技术水平接近的情况下，通量越高，则运行效率大大提升。人类全基因组、全外显子组、全转录组的大规模测序所需的数据量极大，只有高通量测序仪才能有效率地在较短时间内完成测序任务。而在同样时间内，通量大的测序平台能完成更深的测序深度，对低频率变异的检测效果更好，假阳性率假阴性率也更低。
准确度：样本扩增，DNA文库制备和测序反应都会引入错误。当在肿瘤基因组学研究等领域中，测序结果被用于寻找很低频率的突变和结构变异，测序引入的错误非常容易造成误判，为保证测序结果和变异检测的可靠性，需要加大测序深度（即增加覆盖区域的测序次数）增加测序成本。因此，准确性较差的测序平台后续更高的测序成本。
成本则是技术性能以外最重要的考虑因素：足够低的成本能一定程度上弥补技术性能的不足，而技术优势如要能够转化为市场成功，则合理的成本是必要条件。
一代测序技术：金标准，成本高难以大规模商业化应用
第一代测序技术（Sanger测序)：诞生于20世纪70年代，共同特点是通过电泳来分离不同长度的DNA片段实现测序，主要有Sanger的链终止法和Gilbert的降解法，其中Sanger法应用最广，几乎是一代测序的同义词，也有成熟的、商品化的自动荧光测序仪。
一代测序技术是分子生物学发展史上的革命性的发明，使对遗传物质的解读成为可能。研究人员正是运用一代测序技术完成了人类基因组计划(humangenomeproject,HGP)这一划时代的科学计划，也带来了相关产业的重大变革。
一代测序精确度高，读长可达1000bp（测序测得的片段长度），技术成熟可靠，是测序验证的金标准。但通量低，且成本高（相对于二代测序），难以用于覆盖基因组大面积、商业化的测序应用。
二代测序：高通量低成本，今后一段时期仍是主流
第二代测序技术（也称下一代测序NGS，大规模平行测序Massively Parallel Sequencing，高通量测序High-throughputsequencing），是以来发展的新一代测序技术。
二代测序的原理丰富多样，但共同的特点是海量的测序反应同时进行，拥有远大于一代测序的速度和通量，同时成本却低得多。二代测序的出现和不断优化，使基因测序成本降到前所未有的水平，速度和数据量却有极大上升，带来了基因组学研究的深远变革，基因测序也大范围应用到科研之外的多个领域，特别是在医疗诊断方面发挥了更大的作用。
代表性的平台有采用“边合成边测序”的罗氏454测序平台和Illumina测序平台，采用半导体测序的Ion Torrent平台，以及采用“边连接边测序”SOLiD测序平台。
经过十年的不断竞争和发展，目前二代测序成本已经较十年前下降10000倍以上，速度和性能却不断提升。
三代测序：才露尖尖角，科研界的大规模普及是首要里程碑
除了如日中天的二代测序，以单分子测序为特点的三代测序（划分有争议，这里将NGS以后的新式测序技术统称为第三代测序）也已经逐步得到科研界和产业界的关注。
典型技术有Pacific Biosciences公司的单分子实时测序（Single Molecule Real-Timesequencing，SMRT）技术和OxfordNanoporeTechnologies公司的纳米孔单分子测序技术。其共同特征是不依赖PCR，并能够对单个DNA分子进行测序，纳米孔测序更直接对DNA进行直接观测测序，不需要进行双链合成。
其主要优势是：
高读长（1000bp以上，甚至可达10kb），大大降低生物信息学分析的难度和计算成本，拼接比对非常容易
Reads分布非常均匀，对很多突变类型有更好的检测能力
样本前处理要不需要PCR，避免引入新的错误
相比二代测序，其错误是随机发生的，可以通过加大通量提高测序深度来减少错误率（同一个地方多测几次）
可以用于RNA测序,能够直接测序出完整的转录本
速度比二代测序快一些
但三代测序技术成熟度尚低，有两个致命问题影响了其实用性：
通量低：二代测序仪一次运行能产生数十至数千Gb数据量，三代测序（以pacbio为例）一次仅数百Mb，而单次运行的成本基本上在一个量级。
单次测序反应错误率高：相比二代单次反应，三代测序的单次测序错误率可达10%-20%，在一些应用中纳米孔测序错误率甚至大于35%。这在检测稀有突变检测（典型的应用场景是肿瘤突变的检测）中是无法容忍的。理论上，随机错误可以通过增大测序深度来克服，但第三代测序的低通量和高成本又使这一问题在当前成为死结。
由于这些缺陷，即使在科研上三代测序也往往只能和二代测序配合使用，因此当前讨论三代测序在临床诊断上的应用仍然为时过早。提升技术成熟度，逐渐在科研上得到普及，才是三代测序当前发展阶段的目标。
测序策略的选择：深度、广度和数量的权衡
除了不同测序平台的差异，不同测序策略的选择也是测序技术的重要内容。
按用途划分，基因测序可以分为从头测序（denovo测序）和重测序两大类。从头测序是在没有参考基因组的情况下对一个物种的基因组进行测序、拼接和组装，重在获得该物种的基因组图谱，主要用于科研用途；而重测序则是在已知基因组序列的物种进行不同个体的测序，重在发现个体或群体的变异情况，被广泛运用于科研、医疗、公共卫生等多个领域，应用远比从头测序广泛。
在一个固定的的技术水平和经费限制下，测序产生的数据量是一定的，因此测序的深度）（可以理解为同一个位置测序的次数）、覆盖度、以及样本数是矛盾的：提高其中一个就必定以牺牲另外两个中的至少一个作为代价。
样本数主要体现在科研及公共卫生方面的应用中，如要有足够强的和统计力度和足够广泛的科学意义，则测序群体（cohort）必须有一定规模。
而在临床领域最重要的是深度和覆盖度的平衡：如要检测基因组上更广阔的区域（提高覆盖度），就必须降低测序深度，从而损失了对低频率突变的检测能力（在肿瘤中，一些低频突变往往发挥了关键性的作用）。灵活的选择测序策略和优化技术，也是测序在临床应用时必须考虑的重要因素。
测序上游产品篇：大局已定，壁垒极高，国产平台道阻且长
测序产业链的上游主要是测序相关仪器及试剂的生产。测序产品是高技术含量设备，技术壁垒极高，涉及机光电一体化、分子生物学、精细化学、纳米科学等多个领域，以产品性能论英雄，技术升级迅速（通量、速度、准确性不断提升，成本不断下降），目前已基本被国际巨头主宰。
二代测序设备及试剂市场中，Illumina公司通过不断更新的产品优势和有力的市场策略，已经成为二代测序硬件市场的赢家，据占据75%以上测序市场份额，形成了从桌上小型测序仪到大型工业测序仪，从测序仪器到测序相关试剂的完整产品线，下游服务也已经开始布局。
而Thermofisher的SOLiD平台高通量测序已经败下阵来，长期未有更新，但其Ion Torrent系列半导体测序仪则具备小巧、快速、自动化程度高等优点，拥有一定市场份额，主要适用于中小型规模应用场景。
而罗氏和Complete Genomics的测序平台已经退出市场（后华大基因收购CG而获得CG的测序技术，并在其基础上进一步发展推出了BGISEQ-500和BGISEQ-50等测序平台）。
三代测序方面，目前技术仍然在完善和成熟过程，主要企业PacBio和Oxford Nanopore也仍在市场化进程中，目前规模仍然较小。
纵观测序工业企业的竞争力历史，性能和成本始终是决定胜负的最关键因素，这是一个以产品和技术能力作为核心实力的领域。Solexa（后来被Illumina收购）、Ion Torrent（后被Life Tech收购，Life Tech又被Thermofisher收购）乃至后来的PacBio等小型企业之所以能在不到十年时间里，以惊人的速度实现成长神话，核心因素也是技术上的优越性和领先性。
以国内的基础工业和科研创新水平，短时间内要直接挑战测序工业产品，我们认为为时尚早。但采购试剂和测序仪器的高昂成本对国内下游服务企业产生了沉重的压力，供应采购受制于人甚至将对公司经营和业务开展造成风险（典型例子是华大与Illumina曾经的供货之争）。
因此部分领先企业开始和国际测序工业企业合作，合作生产（类似于贴牌）测序仪，典型代表如与Thermofisher合作的华大基因、博奥生物、达瑞生物（基于Ion Proton平台），以及与Illumina合作的贝瑞和康、安诺优达。
这些合作测序一般属于中低端型号，适用于相对小型的测序应用，如无创产前诊断（NIPT）等。但通过这些手段，服务企业可以降低采购成本，同时掌握初步的测序产品技术，对于国内相关产业发展同样意义重大（另一方面这样的选择也是因为我国医疗体制决定了相关业务难以全部从医院外包，后续我们会继续讨论这一点）。
走在行业最前列的华大基因已经通过收购CG公司获得其技术平台并进行后续开发和改进，打造拥有自主核心技术的测序平台。但其产品性能和技术成熟度要达到与国外一流平台在同一档次竞争的程度，尚需时日。
测序下游服务篇：由由NIPT到肿瘤基因组学，寻找下一个杀手级应用
国内企业地位巩固：相比上游业务，我们认为基因测序服务将长期持续被国内企业主宰，国内企业不仅在渠道、服务和医院资源方面有巨大优势，基因检测服务掌握大量遗传资料，属于敏感领域，国外企业也难以涉足
这一领域面向终端和患者，市场空间庞大，行业内优秀企业增长速度亮丽。
我们将当前基因测序服务分为四大领域：研究与试验发展（R&D）类测序、生育健康相关、肿瘤基因组学、消费级测序需求。
不同子领域的发展阶段和行业规律也有明显差别，下面我们将分别讨论。
科研测序服务：梦开始的地方，停滞后有望迎来转机
科研测序服务是测序产业的起点，也是国内基因测序企业最初起家的根基，华大基因、诺禾致源、贝瑞和康等企业在发展早期，科技服务均是其支柱业务和重要收入来源。
测序在生物学、医学、药学、农学等方面均有重要应用，例如：物种基因组测定、药物研发、人群应用、农业应用。但我们认为这一领域是测序企业的“摇篮”，却难以让企业实现长期成长。
科研市场规模限制：科研测序服务的费用很大程度来自于科研机构获得的科研经费，这就注定了这一市场的规模较小。
部分测序量较大的高校院所和科研机构自行购置测序平台开展测序，进一步分散市场。
科研类测序附加值较低，随着二代测序技术的成熟和普及，测序本身的成本一直在下降，市场降价趋势明显，科研市场的利润空间不断受到压缩。
基础科研类服务市场门槛相对最低（对资质、规模、速度的要求不高），竞争者数目众多，竞争生态恶化导致服务单价及单个合同金额降低。
从业务类型变化来看，21世纪前十年大量denovo测序（对物种基因组进行首次测序确定结构）项目的开展为测序服务企业提供了大量高毛利、大金额的服务订单。但目前科研服务已经主要转向重测序、纯测序，订单金额和毛利率不断下降。
技术革新有望带来集中度回升：随着二代测序的成熟，高通量的工业级测序仪（如IlluminaHiseqXTen和IlluminaNovaseq等）的推出将有可能重新带来集中度的回升：只有成规模的测序企业才有实力购买工业级的大型测序设备，从而获得成本、速度、通量上的巨大优势。只有在这样情况下，当前科研服务类测序的行业格局才可能有改善机遇。
大规模人群队列测序是下一个重要机会：二代测序的普及使低价基因组测序成为可能，而在精准医学和大数据时代的今天,大型人群队列研究已经成为流行病学研究的主旋律之一。
对数万人甚至数百万人的测序计划及队列研究，可揭示疾病的病因、评价预防效果、揭示疾病的自然史、掌握人口健康状况、引导实验设计,将知识转化为临床和人群早期诊断和干预策略，从而提高疾病防治水平,降低社会卫生负担。
近年来各类精准医学计划的出现更促进了大规模测序计划的繁荣，出现了以美国精准医疗计划、英国10万人基因组计划、法国基因组医疗2025计划、韩国万人基因组计划等为代表性项目。
，英国政府提出10万基因组计划，在完成对英国国民医疗保健制度（NHS）记录中的10万名病人的完整基因组进行测序。其目标是根据基因组学和临床数据制定个性化的癌症和罕见疾病疗法，并使NHS成为“世界上第一个将提供基因组医学作为日常护理一部分的主流健康服务体系”。
，英国生物银行宣布将与葛兰素史克制药公司（GSK）和美国再生元制药公司（RGC）合作，对该银行拥有的50万名志愿参与者样本进行基因测序；首批5万个样本的基因测序将于年底完成。预计未来完成全部50万名志愿者样本的测序将耗资1.5亿英镑，历时3年—5年。GSK和RGC对所产生的基因测序数据拥有9个月的排他期使用权，之后这些数据将被归入英国生物银行数据库，最终将对更多科学家和科技组织开放；所有的研究发现同样也将提交给同行审议的期刊发表。
国内也发起了中国新生儿基因组计划，计划从起，在5年内开展10万例样本的新生儿基因检测，旨在构建中国新生儿基因组数据库，建立新生儿遗传病基因检测标准，促进新生儿遗传病基因检测的产业化，制定新生儿遗传病遗传咨询标准，联合医院进行遗传咨询培训，完善遗传咨询培训体系。
因此，我们认为随着这类公共卫生项目的落地，相对停滞的科研类测序市场有望再度迎来成长机遇。在这一轮机遇中，测序服务机构的规模和效率门槛将大大升高。
生育健康诊断：基因检测的第一个杀手级应用，百亿级市场
基因测序在生育健康相关方面的应用主要有无创产前检测（NIPT）、植入前胚胎遗传学诊断（PGD/PGS）、遗传疾病风险检测等。其中NIPT是当前市场规模最大、最成熟的领域。
生育健康相关业务技术成熟，收入规模和成长速度可观，这一领域也有望诞生中国最早的以基因测序为主业的上市企业（华大基因、贝瑞和康）。
，中国新出生人口达1786万，多年来首次出现回升，二胎政策初见威力。出生缺陷在新生儿中比例较高，约占总数的5.6%，其中染色体非整倍体引起的缺陷是发病较高的疾病类型。近百万缺陷新生儿对社会和家庭造成了沉重负担，完善和普及产前诊断有极大必要。
然而我国每年接受产前染色体异常诊断的产妇不到20万人次，这一方面是因为羊水穿刺、绒毛活检、脐静脉穿刺等技术的操作难度大，对检测医生的专业技能要求高，只有高等级医院才能提供；另一方面有创性的检测对孕妇和胎儿都存在一定风险。
而传统的无创诊断手段假阳性率和假阴性率较高，可靠性存在疑问
母体的血浆和血清中都存在有胎儿的游离DNA片段，被称为cell-freefetalDNA（cffDNA），这些cffDNA在母体血浆中的含量与孕周存在一定的关系，并在一定范围内波动。当胎儿的某条染色体数目发生异常时，该染色体的cffDNA比例就会超出正常范围。对母体血浆DNA片段进行检测分析，就可以发现其中DNA片段数量异常，进而判断胎儿染色体是否正常。目前这一技术已经相对成熟。
相比其他方法，胎儿染色体非整倍体无创产前基因检测安全（无流产风险）、准确（假阴性率低）、快速、低成本，因而得到迅速推广，NIPT企业也实现了惊人的成长速度。
此外，辅助生殖诊断（如PGD、PSD）原理和目的与NIPT类似，但检测对象为胚胎，采用单细胞全基因组扩增技术和全基因组低覆盖度高通量测序技术，通过采集胚胎活检细胞以及家系的外周血样本，对样本进行检测和生物信息学软件分析，可准确分析胚胎染色体数目及结构异常情况以及判断胚胎是否遗传了父母的致病突变。
据统计，全球NIPT测序市场规模在7.5亿美元左右。我国是出生缺陷高发国家，但目前产前筛查的覆盖面尚不足孕妇人群的10%，NIPT覆盖人群更是有限。据我们估计，如按国内NIPT市场渗透率仅5-10%，以单价2000元/例计算，国内NIPT市场当前规模在18-35亿人民币之间。作为一项对产妇有重大意义的检测，未来其渗透率完全有可能达到30%，则市场规模也可达到130亿元以上。
目前国内有5省份出台定价标准，应注意浙江、福建等省份在检验及医疗定价方面相对激进，全国总体定价水平高于这些省份的标准。
纳入医保将成为一大催化剂：尽管对于NIPT的有效性和重要性目前已有较为一致的认识，但目前全国仍无省份将其纳入医保。随着各地不断有建议和舆论推动NIPT纳入医保，我们认为这一进程将在数年内以较快速度落地，并成为行业进一步壮大的催化剂。
政策明确进一步助力市场成长：除了技术和市场的逐步成熟，监管政策的明确和成熟更是行业发展的长期助力。
在相关监管政策方面，我国先后出台了《产前诊断技术管理办法》（2002年）、《国家卫生计生委医政医管局关于开展高通量基因测序技术临床应用试点工作的通知》（）、《国家卫生计生委妇幼司关于产前诊断机构开展高通量基因测序产前筛查与诊断临床应用试点工作的通知》（）等政策。
由于基因检测市场鱼龙混杂，项目、收费混乱，国家食药监总局和国家卫计委在2月联合发文叫停基因检测服务，至开展试点工作才再度开启临床检测服务大门。
其中-医政司和妇幼司出台的两大规定分别对基因测序的技术应用和具体的产前筛查诊断临床实践作出了相关规定，并了确定试点单位（医政司通知确定了华大基因、达安基因、安诺优达、博奥医学检验所、北京协和医院、湘雅医学检验所等高通量基因测序技术临床应用试点单位；妇幼司通知确定了109家医疗机构获得开展高通量基因测序产前筛查与诊断（NIPT）临床试点资格）。
?卫计委公布的《国家卫生计生委办公厅关于规范有序开展孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查与诊断工作的通知》废止了了卫计委妇幼司和医政司规定中与产前筛查和诊断专业试点机构有关的规定，提出了系统性的、覆盖“采样——实验室分析——形成诊断结论和诊断报告”全流程的规范，整合了NIPT检测整合，属于测序和分子诊断领域政策的重大变动，将对市场格局产生重要影响。
版《通知》定义了NIPT行业的三大类组成机构：产前诊断机构（诊断机构）、产前筛查机构（筛查机构）、具备能力的医学检验所和其他医疗机构（检验机构）。产前诊断机构可以独立或与具备相应检测能力的检验机构合作开展cffDNA产前筛查与诊断服务：由产前诊断机构负责临床服务，检验机构负责提供检测技术。产前诊断机构与产前筛查机构合作时，产前筛查机构在产前诊断机构指导下承担采血服务，并与其建立合作机制，落实后续检测与产能诊断服务。同时，卫计委对各方的资质和条件要求做出了细化的规定。
随着行业的规范，标准的确定和试点资格限制的取消，NIPT行业正在迎来新的一轮普及和腾飞，生育健康服务这一当前基因测序领域的收入“顶梁柱”未来仍有广阔空间。
服务模式的多样化，样本外送与产品销售并存：早期NIPT的销售采销的是服务，采用样本外送的模式进行。随着二代测序技术的普及和检测样本量的上升，一些大医院为了将更多利润留在医院，开始自主购置测序仪并建立检验队伍进行检测。因此部分基因测序企业已经开始加强销售产品模式，以测序仪和测序实际销售获得利润。参考其他IVD领域的发展经验，我们认为商业和服务模式的多样化是未来NIPT市场大势所趋，产品销售在全市场的占比也有望不断提升。
肿瘤基因检测：庞大空间即将浮出水面，千亿级市场
基因测序在肿瘤中的应用范围甚广，主要可分为基础研究和临床应用两大市场。前一类主要由科研高校院所及医疗机构的基础医学部门开展，类似于基础科研测序服务；后一类则是目前正在逐渐成型的巨大市场，我们认为值得重点关注。
我国有429.2万例新发肿瘤病例和281.4万例死亡病例，由于我国预后较差的肺癌、胃癌、肝癌等肿瘤高发，肿瘤患者整体生存情况远差于西方国家，肿瘤防治形势严峻，肿瘤基因检测空间巨大。
肿瘤基因测序在临床的应用，依照疾病进展顺序及应用任务上，可以分为风险筛查、早期诊断、用药监测及伴随诊断、复发及预后评估等，其技术发展的成熟度则是肿瘤进展晚期的检测技术较早期技术越成熟（用药伴随检测＞复发预后评估＞早期筛查＞肿瘤风险预测，其中肿瘤风险预测的难度不在于其检测技术，而在于人群观测和数据的积累）。
液体活检技术的发展，使基因测序在肿瘤中的威力倍增：肿瘤诊断和研究都依赖于活检获取的肿瘤组织，活检是临床诊断的“金标准”和最终诊断手段，但活检组织来源于手术和穿刺，存在诸多局限：
带来创伤和并发症风险，且一般不能反复进行，有相当比例的病人不能或不宜进行手术，或是很难进行穿刺获取相应部位的肿瘤组织标本。肿瘤组织具有高度异质性，单次获取特一组织进行活检并不能全面地获取肿瘤组织状况和进展信息。活检一般源于影像学诊断的指导，影像在早期诊断或筛查方面不具备优势
因此运用静脉血液样本替代肿瘤组织，对循环肿瘤细胞（circulatingtumorcells，下文简称CTC）、循环肿瘤DNA（CirculatingTumorDNA，下文简称ctDNA）、外泌体等多种指标进行分析，并用来对癌症进行筛查检测的“液体活检”技术迅速发展并受到医学界和商业界的密切关注。测序技术能提供高度的灵敏性和巨大信息含量，与液体活检技术结合，检测血液中的肿瘤信息，在提升检测灵敏度的同时，更使早期检测筛查（此时尚无影像学特征，且无法组织活检）成为了可能。
同时，由于测序技术的成熟，对ctDNA的解读能力突飞猛进。相比CTC和外泌体，目前ctDNA测序检测已经成为了液体活检的最主流方向，相关进展也最多。
用药监测及伴随诊断：肿瘤基因检测最成熟市场，未来快速平稳发展
肿瘤靶向药种类众多，“伴随诊断”和“靶向治疗”，已成为肿瘤个体化精准治疗最重要的两大工具，可以针对携带特定基因变异的肿瘤细胞进行杀伤，疗效显著。
但不同患者的基因突变差异导致了每名患者对于相同的抗肿瘤药物所表现出来的敏感性与毒副反应不尽相同，在靶向药使用过程中肿瘤基因组还会发生改变，产生新的耐药性。
通过检测分子分型，能为医生提供肿瘤组重要信息，科学确定治疗和用药方案，并及时调整。
当前国内多家企业均提供通过手术、穿刺样本进行测序基因分型的服务。相比PCR、基因芯片等其他方法，测序可以覆盖较大区域（特别是有些基因并没有突变热点），灵敏度高，且目标选取灵活，随着二代测序成本逐渐下降，优势会更加突出。
我们认为这一业务特点类似于NIPT，技术成熟，结果可靠，医生和患者认可度较高。以每年新发400万例肿瘤计算，如能达到20%渗透率，且每人每年花费3000元用于用药监测（因为肿瘤病人在诊断及用药前后需要多次监测，实际花费将远高于这个水平），仅每年新增肿瘤病人就能带来24亿用药检测新增市场。我国肿瘤靶向药物尚有很大品种丰富和市场拓宽空间，肿瘤用药基因检测市场空间广阔。
我们预计肿瘤用药检测和伴随诊断将是肿瘤基因检测中最先实现放量和盈利的业务，在这一业务基础上，肿瘤基因检测企业有望升级技术积累资金实力，向更难、技术含量更高的领域扩张。
复发及预后评估：ctDNA检测技术成熟有望成就发展契机
肿瘤的转移复发是肿瘤患者死亡的主要有原因之一。但在经过治疗后肿瘤病灶和肿瘤症状得到明显缓解，此时检测难度较大。能够在早期发现肿瘤转移和复发，对于肿瘤治疗有重大意义。多项基础研究表明，通过对患者血液中ctDNA水平进行检测，能够有效提高复发和转移监测的灵敏度。我们预期这一技术能较快运用到临床实践中。但相对其他肿瘤测序领域，这一市场相对较小。
肿瘤早期筛查：肿瘤基因检测的“圣杯”，高难度大市场
早发现早治疗是肿瘤干预的关键，如能通过血液分析实现肿瘤的早期诊断，将从根本上改变肿瘤诊断和治疗局面。因此，肿瘤早期筛查是肿瘤基因检测领域意义最重大、也是最困难的难题之一。
这也正是Illumina公司将其成立的液体活检公司命名为“Grail（圣杯）”的原因。国际测序平台霸主Illumina宣布成立Grail公司，专注液体活检领域，力图通过对血液中的少量肿瘤DNA进行高通量测序并发现早期肿瘤，其A轮投资达到1亿美元。3月，Grail完成9亿美元B轮投资。
随着ctDNA检测技术的不断发进步，目前这一领域我们认为已经找到相对可靠的技术方向，所需要的更大程度上是灵敏度的提升、方法学的完善，以及由科研向临床的经验/数据积累。
?要实现早期筛查，还要能够提供定位信息：早期肿瘤确诊困难，要实现早期筛查，不仅应当检测到血液中的早期肿瘤标志物（回答有和无），还应当能追溯到肿瘤原发灶位置信息（回答在哪里），只有这样才能为肿瘤干预提供有意义指导。在这一方面，相对于其他方法如数字PCR、基因芯片等，基因测序覆盖的范围和灵活程度更优，信息量更充分，也是目前研究的主攻方向之一，已经产生了很多有意义的成果。
由于身体中的每个组织都有其独特的甲基化形式，所以可以根据该特性来对组织进行定位。鹍远基因创始人，美国加州大学圣地亚哥分校生物工程系张鹍教授及其团队于3月6日《NatureGenetics》发表重要论文，张鹍教授团队收集了10个不同的组织（肝脏，肠，结肠，肺等）的基因组数据，并进行了整合和分析。对ctDNA进行甲基化测序，通过筛查CpG甲基化单倍型（CpGmethylationhaplotypes）标签，有望在实现ctDNA早期检测的同时判断组织来源，具有重大理论和实际应用意义。
基因测序领域最大的杀手级应用，早期筛查市场空间巨大：相对其他肿瘤基因检测技术，早期筛查面向有罹患肿瘤风险的正常人群，市场空间巨大。如按国内每年体检人次5亿人次计算，如10%人群能进行肿瘤早期筛查，每人次收费3000元，则市场规模在千亿级别，远高于NIPT和肿瘤用药检测。一旦市场铺开，早期肿瘤筛查有望成为基因测序领域最重磅的杀手级应用。
肿瘤风险预测：机会同样广阔，但基础研究和数据积累任重道远
与重在发现早期肿瘤征兆的早期筛查相对应的，肿瘤风险预测旨在揭示健康人群的遗传特性及罹患肿瘤风险，为生活习惯改善和肿瘤的预防提供参考。由于使用人群广泛，这一服务市场规模同样惊人。
最著名的案例为美国影星安吉丽娜朱莉因其肿瘤家族史及自身携带BRAC1基因突变而于接受预防性双侧乳腺切除术，以大幅降低其乳腺癌患病几率。两年后，朱莉进一步切除卵巢及输卵管。这一事件曾在美国引起BRAC1及BRAC2基因检测的热潮。
?肿瘤风险预测的难度不在于基因检测本身，而在于只有完成大规模基因与疾病数据的积累，才对于基因变异有足够的解释能力。
?但研究较充分的基因和位点十分有限：囿于基础研究水平和肿瘤发生的高度复杂性/异质性，目前肿瘤风险预测能覆盖的癌种和提供的信息仍十分有限，仅在部分人群中对少数肿瘤与少数基因的关系有较明确认知。因此，要真正诞生覆盖较多的癌种，具有较强风险预测和解释能力的临床产品，仍需要大量的基础研究探索和海量人群数据积累，而这一切需要漫长的时间、高额的研究投入和数代生物学/基础医学工作者的艰苦努力。肿瘤风险预测之路，任重道远。
肿瘤基因检测企业的两大核心竞争力在于技术优势与渠道优势
与科研服务和NIPT相比，可以清晰地看到肿瘤基因检测特别是液体活检领域可优化环节多，技术要求高，复杂度和难度大，检测技术的性能对结果的影响极其显著（正如测序仪领域Illumina产品的基本原理和大体工艺人尽皆知，却罕有人得以成功模仿和匹敌）。因此，肿瘤基因检测是“技术含量”更高的领域，具备技术优势的企业值得重点关注。
另一方面，由于肿瘤基因检测的复杂性和高技术难度，对病人经济能力、样本量、以及医生运用和理解基因检测的水平提出了很高要求。所以无论是现在还是将来，国内有能力开展和运用肿瘤基因检测，并掌握有足够符合要求病人的医院数量不会太多，每一家医院合作的基因检测企业数量也有限。因此能够获得多少张基因检测“门票”，也决定了未来企业的行业地位。
消费级基因测序：鱼龙混杂，渠道销售决定一切
理论上，基因组蕴含着影响机体生老病死及繁衍生息的一切遗传密码，对个人的基因组、转录组和表观遗传组学解读可以获得个人在基因祖源、生活习惯、智能、体质、个性、特长等多方面信息（典型的特征如酒精分解能力和乳糖耐受能力）。因此基因检测完全具有开发消费级产品的空间。
但同样由于当前科学发展水平对基因组信息的理解依然十分局限，实际具备较高解读价值的项目非常有限，目前市场上的消费级基因检测产品鱼龙混杂，许多所谓“天赋基因”“特征基因”是以个别研究报道以偏概全的夸大，甚至无中生有的穿凿附会，市场仍处于相对无序阶段。在这一尚未成熟规范的市场，渠道和销售能力对企业的收入利润成长最为重要。
投资建议
测序技术的演化和进步是测序市场发生发展的原动力。当前第三代测序成熟和大规模应用仍需时日，未来很长时间内二代测序仍将是测序市场的中流砥柱。对测序平台性能和价值的衡量应当紧密围绕读长、通量、准确度和成本四个因素进行考量。在进行不同目的的基因检测时，对测序深度和的覆盖度的权衡是成功测序策略的关键。
测序上游产品技术壁垒极高，国际市场基本被Illumina和ThermoFisher瓜分，对国内下游服务企业造成较大成本压力。国内企业拥有自主测序平台能有效提升企业整体竞争力，但应仔细考察其技术来源和性能指标。
我们重点看好国内企业在下游测序服务市场有所作为。不同细分领域方面：研究服务市场目前相对饱和，竞争激烈，未来技术进步有望创造行业重新集中的契机；生育健康市场目前已有比较成熟产品，是当前基因测序产业收入规模最大的细分市场，未来仍将大概率保持稳健快速成长，相关公司也已在登陆A股市场进程中；肿瘤基因测序特别是早期肿瘤筛查——液体活检领域是基因测序领域下一个最有希望的“杀手级应用”和投资重点，其潜在市场空间远大于生育健康类服务，但技术难度大，目前仍在成熟成长，由科研向临床转化阶段，企业的技术能力和渠道能力十分关键；消费级测序领域产品化空间广阔，但目前规范化程度低，鱼龙混杂，销售能力是最重要制胜法宝。
我们关注的基因测序领域重点公司
华大基因：国内基因测序龙头，业务全面丰富
华大基因是国内基因测序方面历史最悠久，收入规模最大、业务最全面的龙头企业之一。华大基因的主营业务为通过基因检测等手段，为医疗机构、科研机构、企事业单位等提供基因组学类的诊断和研究服务。
其业务主要有生育健康基础研究和临床应用服务、基础科学研究服务、复杂疾病基础研究和临床应用服务、药物基础研究和临床应用服务等，业务涵盖从基础研究到前沿应用的广阔领域。同时，公司控股股东华大控股收购了美国研发基因测序仪的上市公司CompleteGenomics，为公司提供了自主测序平台及相关技术。
公司总部位于中国深圳，在北京、天津、武汉、上海、广州等国内主要城市设有分支机构和医学检验所，并在香港、欧洲、美洲、亚太等地区设有海外中心和核心实验室，已形成“覆盖全国、辐射全球”的网络布局。
，公司实现营业收入17.1亿元，净利润3.5亿元，其中扣非归属净利润2.37亿元。公司目前正在IPO申报进程中。
贝瑞和康：NIPT业务有特色有实力，产品+服务双线推进
贝瑞和康主营业务为以测序为基础的基因检测服务与设备试剂销售，公司致力于基因测序技术在医学临床领域的转化与应用，提供“无创式”基因检测项目。依托高通量测序分子诊断平台，凭借自主研发的核心技术，构建覆盖生育健康、肿瘤分子检测与诊断的多层次产品及服务体系。
公司业务主要分为两大类：面向医院及第三方医学实验室的医学产品及服务，以及面向科研高校院所的基于高通量测序的基础科研服务。报告期内，公司覆盖的NIPT检测样本数达59.5万例，医学检验收入8.78亿元，公司NIPT业务在国内有较强影响力，既能为医疗机构提供NIPT检测服务，又能以产品形式提供测序仪及试剂盒，适应不同级别医疗机构的不同需求。，试剂销售和设备销售合计收入占主营业务收入的比重达到30.56%。
公司总部位于北京，在北京、上海、青岛、成都设有4个检验所，并在香港设有子公司。贝瑞和康通过杭州贝瑞进行测序仪和试剂生产，并通过北京贝瑞进行销售，与多家医院合作共建实验室，逐步建立覆盖全国的渠道网络。
，公司实现营业收入9.2亿元，归属净利润1.5亿元，扣非归属净利润1.4亿元。公司正在推进借壳天兴仪表上市进程中。
鹍远基因：甲基化高通量测序技术领先，肿瘤基因组学领域优秀企业
鹍远基因（SingleraGenomics）由知名华人科学家高远教授（约翰霍普金斯大学），张鹍教授（加州大学圣地亚哥分校）联合其他创始人CEO张江立、COO刘强、CTO刘蕊博士共同组建。
位于中国上海及美国加州圣地亚哥的鹍远基因公司，在单细胞测序、DNA甲基化测序以及生物信息学方面拥有独有的专利技术；公司主要产品服务包括肿瘤诊断及个性化治疗、无创产前诊断等；公司致力于发展精准医疗，努力为病人提供早期、精准的诊疗信息。目前产品包括肿瘤热点突变和药物代谢基因检测、肺癌RNA融合基因检测、BRAC1、BRAC2遗传突变检测、外周血样本肿瘤ctDNA检测等。
我们认为公司在甲基化测序和生物信息学方面有自己的特色和领先性，公司在肿瘤早期诊断方面具有一定优势，不仅能以较高灵敏度捕获和检测血液肿瘤中的ctDNA片段，还能通过甲基化信息指示其组织来源，为寻找肿瘤原发灶提供帮助，这对于ctDNA液体活检的临床使用化具有重大意义。
公司与复旦大学泰州健康科学研究院签署精准医疗战略合作协议，在合作中鹍远基因将利用自己的专利单细胞测序技术和甲基化靶向测序技术以及其他国际领先的NGS测序技术专利与复旦泰州研究院共同开展20万人大型人群队列中常见恶性肿瘤的跟踪随访工作，力求在多个癌种中开发出高特异度和灵敏度的早期无创检测方法，从而建立癌症风险评估、预防和早期筛查的系统解决方案
8月22日，鹍远基因宣布成功完成2000万美金的A轮融资。
博圣生物：全国性的出生缺陷防控综合服务商
杭州博圣生物技术有限公司是提供出生缺陷防控一站式综合解决方案的专业机构，专注于提供产前筛查、产前诊断、新生儿遗传代谢病筛查，遗传诊断等项目的技术与服务。
博圣生物搭建了完整的免疫学筛查技术、基因芯片技术、高通量基因测序技术和串联质谱技术等多层次技术平台，专注为国内出生缺陷防控领域客户提供筛查与诊治、产品与服务、培训与公益救助的一体化解决方案，是优生遗传领域的行业先行者和引领者，近年经营业绩一直呈现30%以上的年均增长速度。
目前，博圣每年的检测量达到3500万人份，每年避免超过1万名出生缺陷患儿的社会负担。，公司的销售额预计超过7亿元。
1月8日，迪安诊断出资23252万元受让博圣生物的25%股权。
9月，迪安诊断全资子公司杭州意峥向博圣生物增资12,000万元，并以6000万元受让博圣生物增资后4%股权。完成上述增资及股权转让后，杭州意峥和迪安诊断共持有博圣生物35%股权，博圣生物业绩承诺为净利润不低于10140万元、净利润不低于13182万元、净利润不低于17136.6万元。
燃石医学：肿瘤基因组学转化先锋
?燃石医学成立于3月，总部位于北京，其第一家医学检验所位于广州，随后在上海建立了研发中心，总占地面积10000多平方米。燃石医学专注于肿瘤患者个体化治疗指导，以二代测序及医学生物信息学为核心，常规肿瘤分子病理检测为基石，致力于打造肿瘤个体化治疗临床检测服务及科研一站式解决方案。燃石医学更是唯一一家拥有临床医学部的第三方临床检验机构。
公司先后开发了肺癌靶向药检测Panel，甲状腺癌良恶性判断检测Panel，肺癌液体活检基因检测Panel，以及多癌种的遗传易感基因检测Panel。当前产品涵盖肿瘤个体化基因检测、肿瘤个体化液体活检、遗传性肿瘤检测、良恶性判断等领域。
2月16日，燃石医学-CTONG联合实验室顺利通过美国卫生及公共服务部（HHS）医疗保险及医疗补助服务中心（CMS）审查，获得美国临床实验室改进法案修正案（CLIA）认证证书，成为中国第一间（也是目前唯一）获得美国CLIA认证的ctDNA和肿瘤组织二代测序（NGS）临床检测实验室。
12月28日，燃石医学宣布完成总额为3亿元的B轮融资。此前，燃石医学已完成两轮融资，分别为A轮4,300万元和A+轮1.5亿元。
安诺优达：科技服务+产前诊断+肿瘤基因检测三线发展
安诺优达基因科技成立于，总部位于北京，专注于新一代基因组学技术在人类医学健康和生命科学研究两大领域的产业化应用，业务涵盖胎儿产前检测、胚胎植入前遗传学检测、液体活检、肿瘤基因检测、血液病基因检测等多个领域。
在科技服务领域，安诺基因作为安诺优达旗下注册品牌，在基因组学、转录组学和表观遗传学等多组学水平与国内外高校院所和研发机构广泛开展科研合作，涉及领域包括人类重大疾病基础研究、动植物分子育种、遗传与进化、环境微生物和生态等。
公司已经在已在生育生殖健康、肿瘤个性化诊疗和基因体检几大方向形成了优秀的产品体系和品牌效应，推出了包括无创产前DNA检测、ctDNA检测、NGS肿瘤个体化用药指导基因检测、血液病基因检测、乳腺癌/卵巢癌基因检测在内的一批优秀的高通量测序临床应用项目。
3月21日，安诺优达在北京召开新产品发布会，正式推出近日获得中国食品药品监督管理总局（CFDA）注册认证的新款桌面式高通量基因测序仪NextSeq550AR，该测序仪是Illumina公司与安诺优达合作开发的新一代桌面式高通量基因测序仪，主要用于产前检测，具备极强的临床和学术应用延展性，包括PGS、液体活检、FFPE测序、遗传病检测等都可以在此测序平台上进行试剂盒的开发和注册。
世和基因：肿瘤基因检测标的，北陆药业参股企业
世和基因是癌症个体化医疗诊断领域的优秀企业，世和基因北美总部坐落在加拿大多伦多，中国总部落户于南京，此外世和在美国斯坦福大学设有生物信息学分部。
世和基因产品主要包括全景癌症基因检测、健康人癌症预警检测、21基因表达预后及复发风险预测、视网膜母细胞瘤分子基因检测、科研合作项目等。，公司推出针对血液系统肿瘤（包括淋巴瘤），结合DNA/mRNA高通量测序的检测产品——血默胜，对390个基因进行DNA测序检测，并结合全mRNA测序更加全面的反映基因融合和表达，是国内首个全面覆盖各类型血液系统肿瘤的检测产品。
A股上市北陆药业先后于和投资和增资世和基因共计6000万元，持有世和基因22.7273%的股权。公司公告指出，“世和基因拥有完全自主开发的高通量癌症基因富集提取、测序和生物信息学分析技术并处于国际领先地位。该项服务在国内拥有极高的技术门槛。”
风险提示
行业监管政策风险；行业检测样本放量不达预期。
（完）
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