癫痫是一种慢性疾病，与躯体疾病共存现象普遍，癫痫发作可以是躯体疾病的症状之一，躯体疾病也可以是癫痫的病因。近年来，对癫痫共患病的关注和研究越来越多，尤其是癫痫共患精神障碍的研究，而癫痫共患躯体疾病的研究相对较少，治疗方面没有指南或专家共识可遵循。
癫痫共患躯体疾病的时候需要考虑以下几点：
①抗癫痫药物（AEDs）治疗可能对躯体疾病有正面或负面影响；
②用于治疗躯体疾病的药物可能影响癫痫发作阈值；
③AEDs毒性可能受躯体疾病的影响；
④AEDs与治疗躯体疾病的药物共用可能存在药物间相互作用。
本文检索了国内外关于癫痫共患病、各脏器疾病与癫痫发作、癫痫的药物治疗等方面的相关文献，基于研究的科学证据、药物动力学、AEDs的不良反应、AEDs治疗专家共识以及AEDs使用的经验积累的综合，旨在提出癫痫共患躯体疾病可能遇到的临床实际问题，并讨论合适的AEDs选择。躯体疾病的类型是决定治疗的重要因素，包括急性癫痫发作的治疗和慢性抗癫痫治疗。下面按照躯体疾病的分类进行AEDs治疗选择方面的阐述。
01
心血管系统疾病
在癫痫持续状态的抢救中，静脉注射苯妥英钠（PHT）会引起心律失常和低血压，若有心脏病史或PHT输注速度过快，风险更高。若有心脏疾病的患者需要静脉注射PHT，应行心电及血压监测，且输注速度不得超过10mg/min。严重心脏病患者、II°和III°房室传导阻滞禁止静脉应用PHT或磷苯妥英。静脉应用丙戊酸（VPA）是安全有效的治疗方案。左乙拉西坦（LEV）的安全性相关研究较少。苯二氮卓类药物（Benzodiazepines，BZDs）可以在监测呼吸功能的情况下使用。在慢性抗癫痫治疗中，心脏病患者应谨慎使用卡马西平（CBZ）、奥卡西平（OXC）和PHT，尤其是房室传导功能障碍时应避免使用。由左心室收缩功能障碍引起的心力衰竭的患者，使用普瑞巴林（PGB）应谨慎。一般来说，应避免酶诱导型AEDs，因为它们与治疗心脏病的许多常用药物都有相互作用（表1）。推荐的AEDs是LEV、拉莫三嗪（LTG）、托吡酯（TPM）、VPA和唑尼沙胺（ZNS），加巴喷丁（GBP）也可用作为附加疗法。
02
呼吸系统疾病
在癫痫持续状态的抢救中，静脉应用BZDs、PHT和巴比妥类药物可引起呼吸抑制，当用于呼吸障碍患者时，应监测心率、呼吸频率和血氧饱和度，并建议备好心肺复苏设备。静脉应用VPA是安全有效的替代方案，LEV也可以在这些情况下应用。
在慢性抗癫痫治疗中，呼吸系统疾病患者应避免可能诱发呼吸抑制的AEDs，如巴比妥类药物和BZDs。此外，BZDs会增加支气管分泌物，特别是儿童患者。
03
肝脏疾病
在肝功能不全的情况下，某些AEDs的肝脏代谢受损，并且可能伴有低血红蛋白血症，所以考虑AEDs的药代动力学很重要（表2）。如果肝功能损害轻微，通常不需要调整AEDs剂量。
在癫痫持续状态的抢救中，肝病患者应避免使用苯巴比妥（PB），因其可引发或加重肝性脑病。BZDs在肝脏中代谢，也可能引起肝性脑病，除非必须情况下才能选择且应低于正常剂量使用，并建议首选受肝脏影响最小的劳拉西泮。VPA由于其潜在的肝脏毒性，在肝脏疾病患者禁用。PHT应谨慎使用，其蛋白结合水平高可导致低蛋白血症，并增加中毒风险。LEV和拉科酰胺（LCM）是肝病患者推荐的治疗选择。
在慢性抗癫痫治疗中，肝脏疾病患者最适合的AEDs是蛋白质结合水平低和肝脏代谢水平低的：GBP、LEV、LCM、PGB和TPM。当然，在严重肝脏疾病的情况下常伴有肾功能障碍，AEDs的剂量还需要调整，建议将正常剂量的LEV降低50%，正常剂量的TPM降低30%。密切监测肝功能的情况下，可应用OXC、ZNS和BZDs；CBZ、乙琥胺（ESM）、PHT、扑米酮（PRM）、噻加宾（TGB）在必须应用时，密切监测肝功能的情况下也可选择。PB是一种廉价药物且很少与肝毒性有关，当新型AEDs不可用时，可以使其成为合理的选择。LTG在中度至重度肝脏疾病中慎用，必须应用时建议无腹水的中重度肝病患者的剂量减少25%，重症肝病和腹水患者减少50%。VPA不推荐用于肝功能不全患者，应尽可能避免使用。
04
肾脏疾病
在肾功能不全患者中，由于肾小球滤过率和肾小管分泌减少，主要由肾脏清除的AEDs具有较长的半衰期并积聚在血液中。因此，在癫痫持续状态的抢救中，不建议将LEV用于急性管理。在慢性抗癫痫治疗中，肾脏疾病患者长期使用GBP、LEV、LTG、OXC、PB、PGB、PRM、TPM和ZNS应注意，因为这些AEDs在很大程度上被肾脏消除。它们并不是严格禁忌，但因为存在毒性风险需要进行剂量调整并需要密切监测肾功。此外，血液透析后这些AEDs的血浆水平会发生变化，需要补充剂量。受血液透析影响最大的AEDs是水溶性最高的AEDs、蛋白结合水平较低的AEDs和分布容量较低的AED（表2）。TPM和ZNS有发生肾结石的可能性，应避免用于肾结石患者。肾损伤和血液透析中推荐的AEDs是那些主要由肝脏消除的AEDs，如BZDs、CBZ、ESM、PHT、TGB和VPA。
05
神经系统疾病
5.1 脑血管疾病成人癫痫约11%是由卒中引起的，老年人群中比例更高，其中1/3的新诊断癫痫似乎与卒中有关，尚无证据支持AEDs在预防卒中引起的癫痫发作方面的疗效。卒中后癫痫首次发作就要考虑AEDs治疗，降低再次发作的风险。卒中后患者更易发生AEDs诱导的不良反应：①脑血管疾病患者通常是老年人，与年龄相关的药代动力学改变，如肝脏和肾脏清除率降低、血清白蛋白水平降低和蛋白质结合改变，可能会导致血药浓度增加；②药效学变化也很重要，如老年患者更易发生共济失调、血管疾病导致的脑损伤可能进一步加重药物的负面效应或认知效应、药物不良反应往往在老年人的发生概率相对较高等；③应注意早期AEDs的一些长期代谢效应，如对脂代谢的影响、叶酸水平降低、体重增加等均是脑血管疾病的高危因素；在用CBZ、PB或VPA治疗的患者中发现脂蛋白水平升高；PHT、PB和PRM治疗的成人癫痫患者同型半胱氨酸浓度升高，这种代谢效应是AEDs诱导的叶酸水平降低的结果；众所周知，体重增加和代谢综合征与心脑血管疾病的风险增加有关，VPA、CBZ、氨己烯酸（Ammonienoic acid，GVG）、GBP和PGB均可导致增加体重；④AEDs与血管疾病药物之间有显着的药物相互作用。酶诱导型AEDs会增加几种心血管药物的清除率，从而降低其血浆水平和治疗效果（表1），如华法林、钙通道阻滞剂；同时心血管药物也抑制AEDs的作用，如地尔硫卓和维拉帕米是CYP3A4的抑制剂，可能导致CBZ水平升高，并可能引起药物中毒症状。传统AEDs，如BZDs、CBZ、PHT、PB和VPA，通常不太推荐用于卒中患者，一方面是有关于延迟卒中患者功能恢复的报道，另一方面是与抗血小板药物或抗凝药物有显着的相互作用以及对于动脉粥样硬化的潜在高危风险。尽管存在这些缺点，但PHT和VPA的静脉剂型仍是急性情况下使用的较好选择。新型AEDs，如GBP、LEV、LTG、OXC和TPM，似乎与抗血小板药或抗凝药没有相互作用或影响卒中后的功能预后。GBP和LEV均已在卒中患者中进行了安全性和有效性的评估。LTG和GBP在老年卒中后癫痫患者中更有效。在一项前瞻性随机研究中，LTG耐受性优于CBZ，且疗效无显着差异。具有较好耐受性特征的LEV具有LTG和GBP提供的许多优点，可能是最好的选择。5.2 多发性硬化多发性硬化患者的癫痫风险似乎是普通人群的3倍，癫痫可能是这种疾病的症状，并认为在急性复发的患者中，癫痫发作是良性和自限性的，不需要治疗，而应该治疗与复发无关的复发性癫痫发作。有人提出，在多发性硬化患者中癫痫的预后较好，可能与用于治疗多发性硬化的干扰素、免疫治疗等起到积极的作用有关。需要注意的是，AEDs治疗对多发性硬化患者症状的影响。疲劳、眩晕、共济失调、复视和认知减退可以是疾病的症状，也可能是AEDs的不良反应，甚至AEDs加重多发性硬化的症状。到目前为止，尚无关于多发性硬化患者治疗癫痫的临床试验，也尚未观察到用于治疗多发性硬化和AEDs之间的临床相互相互作用。虽然没有明确的治疗建议，但应避免使用对运动和认知功能有潜在危害AEDs，不影响运动或认知功能低剂量的VPA或LEV可能是首选药物。5.3 认知障碍成人癫痫约3.5%的病例由神经退行性疾病引起，老年人群中这一比例更高，其中1/5新诊断的癫痫与痴呆或其他神经退行性疾病有关。由于脑功能储备减退或退行性疾病导致的认知障碍可能因AEDs而加重。阿尔茨海默氏症患者在疾病过程后期会出现癫痫发作，并且这些癫痫发作可能很容易被AEDs控制。然而，癫痫发作的后果可能会使语言和/或其他认知功能恶化。用低剂量的AEDs单药治疗通常足以控制癫痫发作，LEV有效且耐受性良好。在开始AEDs治疗之前，特别是老年人，应评估患者的认知状况，以避免使用可加重初期精神障碍的AEDs。在对认知功能影响最严重的AEDs中，有BZDs、PB和PRM，PHT和TPM的影响程度较轻。对认知功能影响最小的AEDs是GBP、LEV、LTG和PGB。值得注意的是，认知障碍患者经常需要应用抗抑郁药物、抗焦虑药物及镇静类药物，精神类药物与癫痫不在本文中讨论。5.4 脑肿瘤癫痫患者脑瘤的发病率约为4%，脑肿瘤患者发生癫痫发作的风险是30%。癫痫不一定是肿瘤的直接后果，也可以继发于放射性损伤或颅内感染。尽管脑瘤患者癫痫发作的风险很高，但不推荐常规预防性使用AEDs，给予AEDs治疗预防急性癫痫发作的患者应在手术后1周撤回。有文献表明，PHT、PB或VPA预防性治疗并不能减少首次发作的风险，反而有显着增加不良反应的风险。一般来说，首次癫痫发作后开始AEDs治疗是合理的。AEDs与抗肿瘤药物之间的相互作用可导致严重的临床后果：首先，酶诱导型AEDs会增加新陈代谢并降低某些化疗药物的有效性，VPA可能会减少一些化疗药物的代谢，导致药物聚集出现毒性作用；其次，化疗药物反过来干扰AEDs的代谢，导致酶诱导型AED代谢降低或毒性增加。表3列出了AEDs与化疗药物之间的一些相互作用。皮质类固醇与细胞色素P450代谢的AEDs之间也存在复杂的相互作用。PHT和PB可缩短地塞米松和泼尼松的半衰期，从而降低了这些药物的治疗效果。反过来亦如此，如地塞米松一方面与PHT竞争蛋白质结合增加该药物的游离分数，另一方面干扰其肝脏代谢。
在脑肿瘤的患者中，一方面应考虑AEDs与细胞毒性剂和皮质类固醇之间的药物相互作用；另一方面要考虑AEDs的耐受性，因为肿瘤患者似乎更易出现不良反应，如皮疹、认知障碍等。在接受放疗的患者中使用CBZ、PHT或PB治疗已有严重的皮肤不良反应报道。接受化疗的患者需要考虑CBZ诱导的再生障碍性贫血的风险。与卒中相似，PHT、VPA和LEV的静脉剂型使其成为急性情况下的良好选择。常规AEDs的选择很多，VPA、LEV、OXC、LTG、GBP在脑肿瘤患者的癫痫治疗中均显示出较好的疗效和耐受性。LEV似乎具有最佳的疗效和耐受性，其具有不干扰抗肿瘤药物、不与严重皮肤反应相关、具有很少的中枢神经系统不良反应、似乎不是多药耐药蛋白的底物等优点。TPM是一种替代方案，但其耐受性通常较差。近期的初步数据表明，PGB和ZNS可能是脑肿瘤相关癫痫患者的有效替代治疗方案。不能手术切除的肿瘤，放疗和化疗也通常与癫痫发作的改善相关。例如使用化疗药替莫唑胺可减少50-60%胶质瘤患者的癫痫发作频率，其中20-40%的患者无癫痫发作。
06
感染性疾病
AEDs和抗感染药之间存在重要的相互作用，在感染性疾病（特别是那些需要长期治疗的患者和感染性疾病导致的癫痫发作的管理中应该加以考虑。抗菌药物治疗的患者应避免使用酶诱导型AEDs。以下五类抗生素药物与引起癫痫发作相关，癫痫患者应尽量避免使用：抗疟药、碳青霉烯类、头孢菌素类、青霉素类和喹诺酮类。感染性疾病患者应用AEDs出现过敏的概率更高，病毒感染与AEDs诱导的药物相关性皮疹伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状综合征之间存在复杂的关系。治疗神经型囊尾蚴病时，酶诱导型AEDs将吡喹酮和阿苯达唑的血药浓度降低50%以上。结核治疗时，异烟肼可抑制CBZ、PHT和VPA的代谢，并可导致药物毒性作用，且异烟肼过量可引起癫痫发作；相反，利福平降低CBZ、LTG、PB、PHT和VPA的血浆浓度。任何AEDs都可以用于中枢神经系统感染，但建议选择没有相互作用的AEDs。美国神经病学研究院（AAN）和国际抗癫痫联盟（ILAE）联合制定艾滋病毒感染患者中AEDs选择指南，AEDs治疗取决于患者是否接受抗逆转录病毒药物（Antiretroviral drugs，ARV）治疗，如果患者未接受ARV治疗，则可以开具任何AEDs；如果患者接受ARV治疗，那么AEDs和ARV之间的相互作用必须予以考虑（表4），推荐不在肝脏中代谢的非酶诱导型AEDs。接受PHT治疗的患者，洛匹那韦/利托那韦剂量需要增加约50%；接受VPA治疗的患者，齐多夫定需要减少剂量；接受利托那韦/阿扎那韦的患者可能需要LTG剂量增加约50%。HIV感染患者最适合的AEDs是LEV、PGB和TPM。
07
器官移植
对于器官移植受者的AEDs治疗，我们必须考虑3个基本因素：①肝脏或肾脏受体患者肝脏或肾脏功能障碍的可能存在和程度；②AEDs和免疫抑制药之间的药物间相互作用；③AEDs副作用可能会对移植组织产生负面影响。酶诱导型AEDs（CBZ、PB、PHT、PRM）可降低血浆环孢素、他克莫司、西罗莫司和皮质类固醇的血药浓度，因此可能需要增加这些药物的剂量。VPA仅导致环孢素和他克莫司血药浓度的降低。环孢素主要与血浆蛋白结合，可能会使具有蛋白结合率高的AEDs的游离分数显着增加。在这方面，第二代AEDs的良好药代动力学特性使其更常用于器官移植受体患者。在肝移植和骨髓移植的植入阶段（第2-6周）应避免使用VPA。在骨髓移植病例中应避免使用CBZ、OXC、PB和PRM。考虑到所有因素，GBP、LEV、PGB和TPM是治疗肝移植患者癫痫最合适的AEDs；BZD、LTG和VPA是肾移植患者中最合适的AEDs；GBP、LEV、LTG和TPM在骨髓移植患者中最为适宜。
08
代谢性疾病
8.1 卟啉病急性间歇性卟啉症患者癫痫发作的患病率约为3.7%，但在已经发生急性发作的患者中上升至5.1%。在癫痫持续状态的抢救中，静脉注射硫酸镁和BZDs在个别病例中治疗效果佳，但理论上BZDs可能会加重卟啉症状。LEV是紧急情况下的最好选择。如果需要麻醉治疗，咪达唑仑和丙泊酚可能是安全的。在慢性抗癫痫治疗中，部分酶诱导型AEDs可加重卟啉病的症状。应避免使用CBZ、PB、PHT、PRM、TPM、VPA和ZNS治疗，在LTG和TGB的体外研究中也显示出卟啉生成能力。建议使用非酶诱导型AEDs，如GBP、LEV和PGB。OXC用于孤立性迟发性皮肤卟啉病及另1例间歇性急性卟啉病治疗是成功的，没有其他选择亦可考虑。8.2 线粒体疾病线粒体疾病是线粒体功能障碍引起的一组疾病，最常见的临床表现是脑肌病，癫痫发作是其常见症状，发作类型多样，可表现为全身性或局灶性肌阵挛发作、强直发作、强直阵挛发作等，目前尚无关于线粒体脑肌病中癫痫治疗的用药指南，但专家意见和一般建议指出：可选择的AEDs有LEV、TPM、ZNS和BZDs；应该避免使用线粒体毒性药物（包括线粒体毒性AEDs，如VPA、CBZ、PHT、PB）以及可能增加肌阵挛发作频率的AEDs（如PHT、CBZ、LTG、TGB、GVG、GBP、PGB和OXC）。8.3 甲状腺疾病酶诱导型AEDs（CBZ、PB、PHT、PRM）影响甲状腺激素代谢，导致总甲状腺素和游离甲状腺素水平降低，这种改变通常是亚临床的，并且在停用AEDs后可恢复正常，特别是在健康的患者中。然而，对于接受替代治疗的甲状腺功能减退症患者来说，它可能具有临床意义。同样，VPA可引起TSH可逆性的亚临床升高。尽管目前第二代AEDs的效果数据不足，很可能具有中度酶诱导效应（OXC、TPM）的AEDs也会影响甲状腺激素，而非酶诱导型AEDs不会影响它们。8.4 抗癫痫药物和骨代谢酶诱导型AEDs和PHT能加速维生素D的分解代谢并增加骨转换。VPA干扰成骨细胞功能。虽然LEV和LTG似乎没有这方面的作用，但病例对照研究显示酶诱导型和非酶诱导型AEDs均是骨质疏松症的独立危险因素。8.5 抗癫痫药物和肥胖一些AEDs与体重增加（CBZ、CLB、GBP、PGB和VPA）以及体重减轻（TPM和ZNS）相关。小样本研究发现VPA治疗的体重增加的患者表现出胰岛素抵抗，但停药后是可逆的。
09
小结
由于人口老龄化的增加，老年人不仅是癫痫的高发人群，同时慢性躯体疾病患病率高，癫痫共患躯体疾病在未来几年的形势更加严峻。虽然癫痫无发作是主要的临床目标，但最佳治疗还应包括对合并症的识别和管理。有合并症的癫痫患者在抗癫痫治疗时应考虑到潜在的不良反应以及与其他药物的相互作用，以提高患者整体健康和生活质量。
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