一线抗癫痫药的选择理想情况下，抗癫痫药物应满足以下条件：完全控制癫痫发作，耐受性好而无远期安全性问题（如致畸性、过敏反应或器官毒性），医生开药及患者服药（1～2 次/天，无药物相互作用，无需检测血药浓度）均简单易行。自1980 年以来，抗癫痫药物已超过15 种，虽然提供了更多治疗选择，但每一种药均有其自身的优点和局限，因此，即便是癫痫专家，也难以针对个体选择最适合的药物。治疗新发癫痫的有效性
多数新发癫痫患者的病程有一定规律，可早期预测。约50%新发的局灶或全面性发作，在接受合适剂量和种类的一线抗癫痫药治疗后不再发作（假设患者能获得医疗保健资源）。
目前关于一线抗癫痫药物疗效的对比研究仅有个别I级临床试验。对比治疗新发癫痫的药物有效性及疗效的一级证据还不多。一项大型非盲、针对初发癫痫的单药治疗实用性试验（SANAD试验）表明，卡马西平、拉莫三嗪和奥卡西平治疗局灶性发作的有效性相似，加巴喷丁和托吡酯则疗效相对较差。主要疗效指标是患者达到连续12个月病情缓解的时间。与卡马西平相比，加巴喷丁的危害比为0.72（95%可信区间0.58～0.89；P<0.05），托吡酯为0.81（0.66～1.00；P<0.05），拉莫三嗪为1.01（0.83～1.22；P>0.05），奥卡西平为0.92（0.73～1.18；P>0.05）。危害比大于1表明该药物达到12个月缓解比卡马西平更快。
另一项随机非盲试验表明，在新发癫痫患者中，左乙拉西坦单药治疗局灶性发作与卡马西平控释片的效果相当，与缓释丙戊酸或丙戊酸钠治疗全面性发作的效果相当。左乙拉西坦与丙戊酸钠缓释片的停药时间危害比为1.02（0.74～1.41），卡马西平则为0.84（0.66～1.07）。
对于难治性部分性癫痫，考虑到基线风险，一项研究用随机效应荟萃分析的方法获得联合估计的似然比，以及需要治疗的人数或者受到伤害的人数（NNT/NNH）。
这项荟萃分析涉及62项安慰剂对照试验（包括12 902名患者）和8项头对头随机对照试验（包括1 370名患者）。治疗有效率和退出率的联合似然比分别为3.00（95%可信区间2.63～3.41）和1.48（1.30～1.68）。根据治疗效果相对测量指标计算治疗反应率并进行比较，结果显示托吡酯（1.52,1.06～2.20）较其他抗癫痫药物更有效，而加巴喷丁（0.67,0.46～0.97）和拉科酰胺（0.66,0.48至0.92）的效果则较弱，但无显著差异性。当分析基于绝对估计时（NNTs），托吡酯和左乙拉西坦治疗更有效，加巴喷丁和噻加宾则相对效果较弱。奥卡西平（1.60，1.12～2.29）和托吡酯（1.68,1.07～2.63）的退出率较高，加巴喷丁（0.65，0.42～1.00）和左乙拉西坦（0.62,0.43～0.89）则较低。然而，上述差异太小，无法就哪一种新的抗癫痫药物效果更佳得出结论。因此对于难治性部分性癫痫，药物的选择不能仅依靠随机试验的证据，而需要考虑其他因素，如个体特点和药物价格等。
下图列出了用于成人癫痫治疗的抗癫痫药物的剂量及有效血药浓度。许多药物不良反应可通过减慢滴注速度、避免大剂量用药来减少。
新发癫痫的药物耐受性及安全性
在新发癫痫治疗中，由于许多一线抗癫痫药物治疗效果相似，所以在选择治疗方案时，比较药物的耐受性和安全性更有意义。
下图总结了目前可用的抗癫痫药物的主要耐受性和安全性问题。对比单药治疗耐受性的循证医学证据只有短期的随机对照试验，这些试验表明，对比新药（如左乙拉西坦、唑尼沙胺）与卡马西平时，其副作用出现率相似。在SANAD试验中，约50%患者报告因使用卡马西平、丙戊酸/丙戊酸钠而出现至少一项不良反应，而使用拉莫三嗪、加巴喷丁、奥卡西平和托吡酯等新药的患者也有同样比例的报告。因此没有可靠证据表明新药较老药具有更好的耐受性。安全性方面，目前市场上致畸作用最显著的为丙戊酸/丙戊酸钠，而加巴喷丁和左乙拉西坦等新药的皮肤过敏反应更少见或未报道，无肝酶诱导或抑制作用。
从药物遗传学方面考虑，可以帮助我们选择特定的抗癫痫药物。服用卡马西平、拉莫三嗪或苯妥英钠，并携带HLA⁃B*15：02等位基因的亚裔患者，Stevens⁃Johnson 综合征或者中毒性表皮坏死松解的发生率明显升高。药物分析发现，发生卡马西平相关Stevens⁃Johnson 综合征或中毒性表皮坏死松解的患者中，HLA⁃B*15：02基因携带率明显高于卡马西平耐受者（92.3%比11.9%，P<0.005；似然比89.2，19.2～413.8）。苯妥英钠相关的Stevens⁃Johnson 综合征或中毒性表皮坏死松解与苯妥英钠耐受的患者也有相似的情况（46.7%比20.0%，P=0.045；3.50，1.10～11.18）。鉴于此，建议在给中国或东南亚裔患者开具上述药物前予以基因筛查。
传统的抗癫痫药物可与其他药物发生相互作用，降低其疗效，也包括与其他抗癫痫药物联合使用时；非肝酶诱导剂的新型抗癫痫药，如加巴喷丁、拉莫三嗪和左乙拉西坦则不会出现上述情况（下图）。
最近的一篇综述列举了抗癫痫药物的长期酶诱导作用可能导致的副作用。当使用或停止服用酶诱导剂时，药代动力学的相互作用会改变抗癫痫药或其他药物的血药浓度，很可能会影响其有效性或副作用。患者只要继续服用酶诱导剂，其诱导作用就将持续，而且会影响此后的药物使用。因此，抗癫痫药物的酶诱导作用会影响患者的整体健康状态。
对于新诊断的癫痫，当有多种同样有效的非肝酶诱导剂可供选择时，酶诱导性抗癫痫药是否仍应作为一线治疗需要进一步讨论和研究。某些情况下需要患者改用非酶诱导剂。例如，患者需要抗癌药治疗，或是因其他危及生命的疾病，需要使用的药物会被当前抗癫痫药所诱导。
采用酶诱导剂治疗的癫痫患者应常规筛查相关的长期合并症，如骨质疏松和性功能障碍。患者的护理人员应被告知可能的有害的药物相互作用。为了避免这些相互作用而更改为非酶诱导剂应谨慎，尤其是在癫痫没有被完全控制的情况下。对于无发作的患者，由于缺少对比两者癫痫控制效果的数据，更换药物需认真权衡利弊。无论何种情况，均应向患者及家属交待两种方案的利弊。
最后，患者可能会服用非处方的膳食补充剂或中草药制剂，其中也有部分会与抗癫痫药相互作用，比如，银杏叶、金丝桃可与经肝代谢的抗癫痫药相互作用。
用药方案优化
医源性过度治疗是导致抗癫痫药耐受性差的首要原因。这种情况可以由非必要性超推荐剂量用药引起，或由其他药物的药代动力学或药理影响引起（包括开具不当的药物）。出现的副作用、患者对可能副作用和安全问题的担心可能会降低对医嘱剂量的依从性。依从性差反过来可能会降低治疗效果，并有可能产生致命后果，或者因为没有对副作用产生耐受，反而导致副作用加重或延长。
部分抗癫痫药可进行目标血清浓度检测，但更多地用于检测患者临床病程和治疗依从性，而非优化剂量和给药方案。由于苯妥英钠的药代动力学为非线性变化，尤其在血药浓度大于20 mg/L时，因此强烈推荐血药浓度监测。除了苯妥英钠，其他药物的血药浓度监测仅用于确认是否未遵嘱用药、评估无法解释的毒性反应，或是癫痫发作控制欠佳时。虽然治疗性的药物监测很可能会提高治疗的收益/风险比，但有很多实际操作中的限制，比如副作用或癫痫发作有延迟出现的可能，或者从家到采血机构需要时间，以致采血时间点受到限制等。此外，还需要进一步的研究以明确孕期药物监测是否对提高癫痫控制有作用，并确定对胎儿安全的血清药物浓度。
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