【综述】伽玛刀治疗前庭神经鞘瘤

前庭神经鞘瘤(VS)属于良性肿瘤，起源于第八对颅神经的平衡部分（balance portion）。这些肿瘤的发生率为1-2例/100000人。这些肿瘤的生长速度约每年1-2毫米。前庭神经鞘瘤可因持续生长或由于旨在控制这类明显的良性肿瘤的治疗方式而导致显着的神经功能障碍的结果。对内听道和桥小脑角内的关键空间的影响会导致听力障碍、耳鸣、前庭功能障碍、面神经功能障碍，和脑干受压。

伽玛刀立体定向放射外科(GKSRS)是前庭神经鞘瘤(VS)的一种有价值的主要管理模式，被积极地从能力的角度逐步发展（actively evolving from a capability standpoint）。伽玛刀立体定向放射外科(GKSRS)借助无与伦比的准确性和剂量衰减，在单次治疗过程中实施照射。得到广泛的同行评议的发表的有超过十年的临床和影像学随访的文章阐明无进展生存率（PFS）的 范围从85%到98%。而且,加上在听力保存和面神经功能方面较好的预后结果，让在世界范围内有超过十万例前庭神经鞘瘤患者接受伽玛刀放射外科（GKSRS）治疗。本章中，我们将系统地接触广泛的文献，支持过去30年中间广泛采用这项技术治疗前庭神经鞘瘤（VS）。

背景

长期以来，围绕着散发性和II型神经纤维瘤病(NF2)的前庭神经鞘瘤的各种治疗管理模式的风险效益比，一直存在着值得注意的争论。观察监测、显微外科手术和放射外科治疗都发挥了关键的作用。观察监测以前被认为是一个可行的选项，但是这些肿瘤不可避免的生长，导致了神经功能障碍更高的风险，以及更坏的长期的结果。单纯采取观察处理的绝大多数病人在4年内由于肿瘤生长而需要治疗。因此，我们将在这里集中讨论主动治疗管理的策略。

过去的里，采用手术方式干预已迅速减少，因为外科手术的风险已为微创和有成本效益的放射外科治疗方法所取代。对于伴有症状的肿块占位效应的大型前庭神经鞘瘤，显微手术仍然是一个可行的选择，或进行有计划的次全切除术以减少神经风险的，以后续伽玛刀放射外科（GKSRS）为目标。遗憾的是,考虑将显微手术与SRS相比，进行随机对照试验则并不可行。记住这一点很重要，在一个中心，临床决策的制定和外科敏锐性，可以显着影响在文献中出现的队列分析。

前庭神经鞘瘤（VS）的发生及出现的症状，往往相比对治疗方式的选择，会对生存质量有更大的影响。研究调查了显微外科，伽玛刀放射外科（GKSRS）和监测之间生存质量的差异，这些之间的长期差异是非常多变的，经常反映出源自肿瘤的症状的表现和范围。基于标准问卷的具体组成部分，尤其是PANQOL（Penn听神经瘤生存质量，Penn Acoustic Neuroma Quality-of-Life ）评分，与显微外科相比，伽玛刀放射外科（GKSRS）患者有更高的生存质量得分(p < 0.02)。值得注意的是，伽玛刀放射外科（GKSRS）患者治疗时平均休息7天（took an average of 7 days off work），99%的患者回到工作岗位，而外科手术患者平均休息130天，只有66%的患者回到了工作岗位。

治疗注意事项

当肿瘤很小而且听觉处于最好的有效状态时，进行早期干预，结果预测最佳。所有患者术前都接受过听力检查，记录到出现耳鸣、眩晕、不平衡、或者听力损失等症状。进行一个详细的神经系统检查以便对随访时的检查进行比较，包括面部神经功能、三叉神经感觉，和后组颅神经功能。在开始有意识的镇静之后，在头部，局麻下安装Leksell立体定向头架。在用气泡仪（bubble）进行头部外形测量，并测量固定钉和立柱后，如果(符合条件)病人被转送到MRI室。成像包括容积轴向T1加权1或1.55全头部成像，3mmT2轴位扫描，容积T2轴向成像来定义内听道颅神经结构以及耳蜗。我们也经常进行全头部骨窗CT扫描并用两种模式比较耳蜗几何形状。然后制定3D治疗计划，以提供优秀的适形性和选择性，常使用选择性阻塞射线束通道，以降低耳蜗平均受照剂量< 4.5 Gy。

肿瘤控制结果

散发性前庭神经鞘瘤的控制

肿瘤控制或无进展生存率（PFS）是肿瘤治疗模式的主要终点。在这种情况下,肿瘤生长往往较慢，所以长期随访是决定现实结果数据的必要条件。表1中所包括的七篇出版的文章，显示在过去的里最大的对照研究。5年的肿瘤控制率，为91%到97%。的肿瘤控制率为85%到95%。肿瘤大小是与无进展生存率（PFS）降低有关的变量最为一致的。在不太一致的基础上还有包括边缘剂量在内的有关联的其他的因素。在20世纪80年代，自从前庭神经鞘瘤开始接受立体定向放射外科（SRS）治疗，边缘剂量有一个稳定的下降，以提供肿瘤控制，同时减少副作用的风险。到1997年，成功的最小边缘剂量已经稳定下来，并保持了超过。绝大多数中心发表的文献中使用11-13 Gy，以50%等剂量线为边缘。在11或12Gy以下,肿瘤控制率出现降低。这些变化,随着多年来科技上的改进，在现代已经显着改善了患者的预后。这并不会取代对一个用以保护敏感的周围神经系统结构的精心设计的和适形的计划的需要，且也应该与适当的定期随访影像相比对。

表1。选择的在过去发表的伽玛的放射外科治疗前庭神经鞘瘤的长期肿瘤控制数据。

II型神经纤维瘤病的前庭神经鞘瘤的控制

II型神经纤维瘤病（NF2）是一种常染色体显性肿瘤综合征，以早期(通常< 30岁)起病的双侧前庭神经鞘瘤（VS）为特征，其后果（ramifications）常导致双侧耳聋。控制这些肿瘤的方式通常侧重于尽可能多地保留听力，意识到这些肿瘤有较高的进袭性(aggressive)行为的倾向。

表2罗列了肿瘤的预后和听力数据。主观上肿瘤控制率低于散发性前庭神经鞘瘤，但是往往达不到有统计学意义的程度。如肿瘤体积较小等传统的因素与无进展生存率（PFS）相关。有潜在的II型神经纤维瘤病（NF2）情况为特点是一个重要的因素。Feiling-Gardner表型与散发性肿瘤更为一致，而Wishart表型反映出一种更具进袭性的潜在疾病，造成在无进展生存率（PFS ）方面的显着统计学差异(p = 0.01)。Gardiner-Robertson听力保存与散发性肿瘤数据相一致，导致面神经功能障碍发生率在2.5% - 8%和0-4%的患者发生三叉神经损伤性病。

表2 伽玛刀放射外科治疗II型神经纤维瘤病（NF2）的结果。

体积结果和预测因子

随着肿瘤的增大，达到Koos3-4级，体积减小的好处变得更为重要。Watanabe等以及Sun和Liu的研究显示，肿瘤体积的有61%-64.2%的显着下降(图1)。25.3-27%的肿瘤稳定，10.5-12%有一定程度的增大或假性进展(pserdo-progression。增大并不总是需要额外的干预，后续的体积缩小也可能发生。

图1.前庭神经鞘瘤（VS）体积缩小:SRS时的肿瘤(a)， SRS后24个月(体积缩小55%；b)、SRS治疗后48个月(体积缩小69%；c)。

MRI上的影像学特征表现是伽玛刀放射外科（GKSRS）体积变化的阳性预测因子。在过去，很听说囊性肿瘤(通常较大)对立体定向放射外科治疗没有反应，但最近的多篇论文已经颠覆了这一说法。不论肿瘤的分类属于均质性的（homogeneous）、囊性的还是微囊性的，似乎在决定体积响应中起着重要的作用，即便控制率非常相似(图2)。证据显示囊性肿瘤实际上有最大的体积缩小，85.4%的大囊性肿瘤、76.1%的微囊性肿瘤以及62.8%的均匀增强的前庭神经鞘瘤，体积缩小超过20% (p < 0.001)。同样值得注意的缩小速率（rate of reduction），因为大囊性肿瘤、微囊性肿瘤以及均质性肿瘤的中位体积缩小比例分别为每年17.2%、7.5%和7.9%(p < 0.001)。

图2. 立体定向放射外科（SRS）时前庭神经鞘瘤的MRI表现:均质破坏梯度（homogenous spoiled gradient）(SPGR序列;a)、均质T2 (b)、微囊性SPGR (c)、微囊性T2 (d)、大囊性SPGR (e)、大囊性T2 (f)。

有报道使用几种不同的放射模式进行放射外科治疗后，出现假性进展（Pseudo-progression）(治疗后的3-12个月一过性的体积增大)。发生率在20%到40%之间波动，取决于科学研究及体积变化测量的准确性。这个过程代表着肿瘤稳定前有肿瘤大小的暂时增长。这个过程可能在放射外科治疗后3-6个月开始，并被记录到在2.4年具有中位的缓解率。这可能导致出现症状学，需要暂时的类固醇药物治疗(如果患者有症状)或在极少数情况下作进一步干预;然而，绝大多数(77%在6年后)的前庭神经鞘瘤（VS）将会出现后续的随时间性的体积减小。重要的是，要适当地理解、预期和管理这个治疗阶段，以避免让病人接受不必要的外科手术或立体定向放射外科治疗。

分割伽玛刀立体定向放射外科治疗

“ICON”型Leksell伽玛刀装置便于对前庭神经鞘瘤（VS）提供分割照射的机会。一篇文献综述证明在治疗前庭神经鞘瘤方面，与大分割治疗（hypofraction）相比,更多文献支持单次放射外科治疗。目前的数据没有说明分割治疗研究中在控制率、听力保存、面神经和三叉神经功能方面存在显着性差异。有待观察分割伽玛刀放射外科治疗的长期的研究，随着随访数据的出现，这也将会是接下来的几年中令人感兴趣的领域。应该给予重要的提醒，需要在复位时(repeated occasions)再次应用（reapply）立体定向头架,因为对于小体积颅底病变的面罩固定系统的准确性仍有待进一步研究。

重复伽玛刀立体定向放射外科治疗

幸运的是，由于肿瘤初治控制率高，需要进行第二次放射外科治疗前庭神经鞘瘤的情况并不常见。已经对这一方面(niche)进行了最大性的研究评估，详见表3。控制率范围从85%到100%，并且与最初的治疗是相对一致的。一个关键的特征是体积分析显示开始的响应并不与后续再次治疗后的的体积变化相对应。这得以能在不管之前的失败的情况下，改善控制和减少肿瘤体积。相比初次治疗，三叉神经症状的风险确实增加，这反映出肿瘤体积增加和重复照射的影响。

表3.关于再次（repeat）伽玛的放射外科（GKSRS）治疗的已发表文献中的数据

功能的结果

有效听力（serviceable hearing）

所有前庭神经鞘瘤接受伽玛刀放射外科治疗前和随访间隔期中都应该用听力测试进行听力评估，因为它代表着一个重要的结果变量。这种影响在II型神经纤维瘤病（NF2）中被放大了，因为有较高的机会出现双侧耳聋。研究分析中有功能性听力的比率的主要范围为5年时的42%-53%，时下降到24-44。这些结果是基于在伽玛刀放射外科治疗前所有病人都有有效听力(Gardener-Robertson I级或II级)。

已经实施了多种治疗方法，尝试保存有效听力。已发表的文献表明，年龄> 65岁(p = 0.02)，体积> 8 cm3，耳蜗受照剂量平均值较高(p < 0.001)、伽玛刀放射外科治疗前的纯音听阈均治（pure tone average）(p = 0.045)都对听力下降的风险增加（the risk of hearing degradation）有统计学上的意义。

伽玛刀放射外科治疗时的听力下降的程度，对长期的听力预后的影响最大。在一项来自在匹兹堡大学医学中心（UPMC）的我们的中心的研究中，有正常听力的病人中在中位65个月有98%具有言语识别能力（the risk of hearing degradation）的结果。然而， < 10-dB（分贝）的听力测试结果减少了Gardener-Robertson 听力I级或II级患者的数目到73%，在接受伽玛刀放射外科（GKSRS）治疗时有> 10分贝的听力损失只剩下33%的患者具有功能性听力。

接受保守治疗的患者无论肿瘤是否生，听力测试值会降低。监测下，3年时的听力保留率为66%，而在5年时为41%，5年的监测，低于伽玛刀放射外科治疗后5年时的水平。此外,病人在陈述时无主观的听力损失，如果在诊断后2年内接受治疗，长期听力测试结果会更好。这导致88%的患者在5年时有有效听力，相比之下，在治疗后>2年的组中55%的患者有有效听力。进一步理解这种长期下降以及如何避免或管理改变更将有益于计划算法（planning algorithms），因为目前的数据表明早期干预可能是有益的。在接受放射外科治疗时听力I级的患者的最好的长期听力结果，发现是45岁，患有小于1.5 cm3的肿瘤，在MRI诊断后2年内得到治疗的患者。

面神经功能

面部神经功能的保留是至关重要的决定治疗方式的因素，因为其后果可能会对生存质量产生重大影响。96.2-99%的患者接受伽玛刀放射外科（GKSRS）后能保留正常面部运动功能在(House-Brackmann1级)。由Yang等说明的，病人接受< 13 Gy(保留率98.5%)，体积< 1.5 cm3(保留率99.5%)，患者年龄< 60岁（保留率96.8%)，都显示有统计学意义上的较高的面神经（CN VII）保留率如。目前估计任何程度的面神经损伤病变的风险都< 1%。

三叉神经损伤性病变

三叉神经功能障碍的症状学程度可变的，往往是较的大肿瘤导致的对神经或根入口区背部的影响;然而,在0.6-5.8%的伽玛刀放射外科（GKSRS）治疗后的患者中出现三叉神经症状。有证据表明在近年的伽玛刀放射外科后神经损伤的发生率由于经验和技术的改进结果的作用而减低。较大肿瘤的患者压迫三叉神经根进入区，在Leksell放射外科治疗后2年内可能会发现有10%的风险出现轻触的感觉减退。

诱发恶性肿瘤

病人经常问到恶性转变的风险这样一个问题，但所获得的数据由于稀缺相对有限。据报道，20多年来，散发性前庭神经鞘瘤人群中，每10万人中有1.09-1.74例。立体定向放射外科（SRS）增加的的发生率为每10万人中15.6例。前庭神经鞘瘤恶性变的比率在神经纤维瘤（NF）人群中较高，约占40%的恶性病例。最近的两项研究发现在治疗组中其发病率范围为0.2%-0.3%。这些值很低，也也会影响到治疗管理模式。

显微外科和伽玛刀立体定向放射外科治疗

伽玛刀放射外科（GKSRS）和显微外科治疗前庭神经鞘瘤的历史和应用是密切相关的（entwined）。病人手术切除后可能会复发,可能需要接受伽玛刀放射外科（GKSRS）治疗。这种情况下报道的肿瘤控制率数据在5年时为95%，在时为90%。在其他情况下，伽玛刀放射外科（GKSRS）可能无法充分控制肿瘤，后续会进行显微外科手术。Golfinos等发表对显微外科和伽玛刀放射外科（GKSRS）的比较。他们发现肿瘤控制率是同等的(on a par)。但是，即使在大型的卓越中心，有效听力保留率(42.8%相比85.7%，p < 0.01)和面神经功能(分别为11%和0%)，伽玛刀放射外科（GKSRS）组的差异有统计学意义(p < 0.01)。

大肿瘤在脑小桥角内引起明显的肿块占位效应往往仍然采用手术切除术治疗。伽玛刀放射外科（GKSRS）文献显示Koos4级肿瘤或肿瘤直径>3厘米的仍然可以应用伽玛刀放射外科（GKSRS）治疗，而且控制率5年时为90.7-95%，时为92%。然而,当需要手术时，许多卓越中心所就流行的改变是进行部分切除术以减少肿块占位效应，然后进行立体定向放射外科治疗，以尽量降低患者风险。对9篇文章的荟萃分析表明，肿瘤控制的汇总率为93.9%，功能性听力下降率为59.9%，面神经功能障碍发生率为3.9% 。这种联合方式确实显得有效和风险预测与单纯伽玛刀放射外科治疗更为一致。很重要的是，要强调这么做可能会导致没有在这些方面经验丰富的中心进行治疗的患者受到严重的损伤。

结论

制定前庭神经鞘瘤（VS）临床决策，应始终加强以病人为中心的治疗管理。这并不只反映病人的症状和影像学结果，而且也反映参与患者治疗的外科医生的技术组合能力。这里提供的数据仅仅触及到所收集的重点关注单次分割伽玛刀放射外科（GKSRS）治疗文献的表面。关于分割治疗的数据仍然稀少，没到目前为止有迹象已显示出具有优越性。长期数据的不断扩大和使用现代技术保护听力的协议以及剂量最小化对于这类生长缓慢的肿瘤很重要。尽管如此，在多项研究中呈现的肿瘤控制和听力保存的异常例外水平，在未来的岁月里，为伽玛刀放射外科（GKSRS）安全和自信地治疗管理患者患者提供了有力的位置。

翻译自：

Gregory N. Bowden Ajay Niranjan L. Dade Lunsford. Leksell Radiosurgery for VestibularSchwannomas.Prog Neurol Surg. Basel, Karger, , vol 34, pp 82–90 (DOI: 10.1159/000493053)

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