#癌症#
虽然目前以PD-1抗体为代表的免疫疗法在肿瘤临床上具有显著疗效，但仍有很多患者对免疫治疗的响应有限，这与免疫抑制型肿瘤微环境的形成密切相关。其中，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的存在对肿瘤的发展起到了重要的支持作用。TAMs以M2型巨噬细胞为主，倾向于Th2型免疫应答，分泌抗炎因子、免疫抑制介质，进而下调免疫应答并抑制肿瘤微环境（TME）中CD8+T细胞的杀伤功能，促进肿瘤的进展。而以TAMs为靶点，研究调控其向M1型巨噬细胞极化的因素，找到促进TAMs向M1型巨噬细胞转化的药物，将为肿瘤的免疫治疗提供新的思路。
12月13日，来自暨南大学的陈良教授团队在EMBO Molecular Medicine杂志上发表了一篇题为Carfilzomib modulates tumor microenvironment to potentiate immune checkpoint therapy for cancer的文章，研究中发现一类蛋白酶体抑制剂，特别是Carilzomib能够调控巨噬细胞向M1型极化来改善肿瘤微环境，从而促进抗肿瘤的免疫治疗。
为找到能调控巨噬细胞向M1型转化的药物，研究人员利用IL-1β-luciferase转基因小鼠骨髓细胞分化而来的M2型巨噬细胞建立了高通量筛选系统，对FDA小分子化合物库进行筛选，发现Carilzomib, Bortezomib以及 MLN9708能有效促进M2型巨噬细胞分泌IL-1β，而以Carfilzomib的效果最强。进一步研究发现，经Carfilzombi处理过的M2细胞表现出经典M1型巨噬细胞的表型（包括炎症因子的分泌、吞噬能力以及抗原递呈能力），同时，M2型巨噬细胞标志物的表达则被下调。
上述三个化合物均属于蛋白酶体抑制剂的候选药物，研究人员进一步发现Carfilzomib通过引发M2型巨噬细胞的内质网应激（ER stress）介导巨噬细胞向M1型极化。Carfilzomib在巨噬细胞中上调IRE1α的表达并促进其磷酸化及寡聚化，进而促进IRE1α对TRAF2的招募，激活NF-κB通过，最终上调与M1相关的一些基因表达，使M2细胞表现出M1巨噬细胞的表型（炎症因子的表达、吞噬并递呈抗原）。说明IRE1α-TRAF2-NF-κB轴介导了Carfilzomib将M2型巨噬细胞重新编程为M1样巨噬细胞的过程。
鉴于Carfilzomib具有将M2型巨噬细胞重新编程为M1样巨噬细胞的能力，研究人员推测Carfilzomib可以重塑肿瘤微环境并抑制肿瘤生长。随后他们在EGFR突变驱动的肺癌小鼠模型中证实Carfilzomib可使小鼠肺部肿瘤显著减轻，研究表明这种治疗效果依赖于小鼠体内的巨噬细胞；而且Carfilzomib治疗后，小鼠肿瘤部位浸润的M1型巨噬细胞增多，M2型巨噬细胞减少。
研究人员发现，Carfilzomib处理后，肿瘤微环境中CD8+T细胞的浸润和激活明显增强。在Carfilzomib治疗前通过抗体清除小鼠体内的CD4+ 或CD8+T细胞，导致Carfilzomib的治疗效果受损，说明Carfilzomib调控巨噬细胞极化，进一步招募了T细胞来介导抗肿瘤免疫。而且Carfilzomib与PD-1抗体协同治疗肺癌小鼠，结果显示：联合治疗可以更有效地激活肿瘤细胞内浸润的CD8+ T细胞,小鼠的肿瘤负荷更进一步减轻甚至消退。这个结果对肺癌和其他肿瘤的临床治疗有重要的参考意义。
通过这个工作，研究人员发现了Carfilzomib的一个有趣的能力：将敌人转化为战友。Carfilzomib将促肿瘤、抑制免疫功能的肿瘤相关巨噬细胞转化为抗肿瘤、促进免疫的M1型巨噬细胞。而且，本文提示Carfilzomib和其他的免疫治疗药物联合可能产生1+1>2的治疗效果。
Carfilzomib调节肿瘤微环境治疗肺癌机制模式图
暨南大学陈良教授、周倩副研究员为本文通讯作者。周倩副研究员与梁锦霞为本文的第一作者。暨南大学的杨童、刘锦、李颖嫦、范真真、陈文生，徐萌、黄亚东，广东药科大学的李博，中山大学的王维达、夏忠军、周鹏辉，广东阳江人民医院的徐启贵和栾治东参与了本项目的研究。
原文链接：
/doi/full/10.15252/emmm.14502
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