地衣芽孢杆菌可恢复肠道菌群平衡，缓解肝脏脂肪变性。
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种与胰岛素抵抗（IR）和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤。随着肥胖和代谢综合征的流行，NAFLD已成为我国第一大慢性肝病和健康查体肝酶异常的首要原因，据《非酒精性脂肪性肝病防治指南(更新版)》统计，中国成人NAFLD患病率超31%，严重危害人民生命健康[1]。
但是，仍有不少人存在这样的误区“脂肪肝不是疾病，不需要治疗。”
其实，NAFLD若不及早干预延缓进程可造成不可逆肝损伤。简单来说，从脂肪肝到肝癌只要4步：单纯性脂肪性肝病→脂肪性肝炎→肝纤维化→肝硬化→肝癌/肝功能衰竭[2]。
图1：从脂肪肝到肝癌只要4步
目前，国内NAFLD患者中10%-30%为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），后者10~内肝硬化发生率高达15%~25%[1]，间隔纤维化和肝硬化是NAFLD患者肝病不良结局的独立预测因素。因此，阻止NAFLD进展为NASH，是近年来临床治疗的重点。
01
肠道菌群失调与肝功能受损
人体肠道内栖息着1000种以上的细菌，其总数接近于1×1013～1×1014CFU。肠道的微生态系统是机体最庞大和最重要的微生态系统，近年来，非常多研究表明，肠道具有屏障功能，参与某些疾病的病理过程，尤其对危重疾病的发生、发展和转归起着极为重要的作用[3]。
当机体受到年龄、环境、饮食、用药等因素影响时，就会引起肠道微生态失衡，又称为肠道菌群失调。有研究表明，肠道菌群失调导致肠源性内毒素升高，可能是NAFLD发生的关键环节[4]。
图2：肠道菌群失调导致肠源性内毒素升高，最终导致NAFLD发生、发展
肠道菌群失调包括菌群比例失调和细菌移位。肥胖和/或高血脂、酗酒和抗生素等因素，导致原籍菌减少、肠道致病菌（G-菌）过度生长，分泌大量内毒素。内毒素是个狠角色，它能够直接破坏肠上皮细胞微绒毛膜蛋白，改变上皮细胞生化反应，使微绒毛受损甚至消失；还会诱导TNF-α，激活NO合成酶系统（iNOS），导致肠上皮细胞紧密连接松解,并加重肠道局部的炎症反应，进而导致肠壁通透性增加，肠黏膜细胞凋亡等肠道屏障功能障碍，使大量致病菌和内毒素移位[5-8]。
肠黏膜屏障对维护人体健康发挥着重要作用，内毒素增多和肠黏膜屏障受损与NAFLD之间关系紧密[9-10]。因此，从肠道入手调节菌群平衡，适当降低肠源性内毒素血症，改善肠黏膜屏障受损，将有助于预防NAFLD的发生和发展。
02
地衣芽孢杆菌可恢复肠道菌群平衡，缓解肝脏脂肪变性
近年来，微生态调节剂在调节肠道微生态，改善各种疾病等方面取得了可喜的进展。其中，地衣芽孢杆菌是一种肠道益生菌，对葡萄球菌、酵母菌等致病菌有拮抗作用，而对双歧杆菌、乳酸杆菌等有促进生长作用。有研究表明地衣芽孢杆菌可稳定调节肠道菌群，减少肠道内毒素，降低内毒素水平，改善肠黏膜的通透性，抑制肝脏炎症反应，缓解肝脏脂肪变性，从而起到保护NAFLD肝脏功能的作用[11]。
图3：地衣芽孢杆菌减少肠道内毒素，缓解肝脏脂肪变性
此外，地衣芽孢杆菌还具有独特的夺氧效应，可在补充后即营造肠内低氧环境。这是因为地衣芽孢杆菌为兼性厌氧菌，繁殖需消耗肠道内氧气，造成肠道内缺氧环境，支持肠道内优势菌群生长（如双歧杆菌、乳杆菌等），抑制好氧致病菌，是肠道菌群失调的基础用药。
《中国消化微生态调节剂临床应用共识（版）》就曾指出，肠道菌群在NAFLD发病中起重要作用，国内外研究均发现调节肠道微生态有助于防治NAFLD[3]。
一项地衣芽孢杆菌对非酒精性脂肪肝病的干预作用及对肠黏膜通透性影响的研究，将40只雄性Wistar大鼠随机分为对照（Con）组、模型（Mod）组、地衣芽孢杆菌低（BLL）、高（BLH）剂量组，用高脂饲料喂养复制NAFLD模型，从第8周开始灌胃给药，末次给药后测定血清中内毒素、DAO及TNFα、ALT、AST、TC、TG的水平[12]。
图4：对照组和模型组血内毒素、DAO和TNF-a水平
结果显示，相较于对照组和模型组，地衣芽孢杆菌可显著降低NAFLD血内毒素、DAO和TNF-a水平（P<0.05）。
图5：对照组和模型组ALT、AST、TC和TG含量
与Con组比较，模型组大鼠血清中各项指标水平明显升高（P< 0.05）。与Mod组比较，BLLL、BLH组大鼠血清ALT、AST活性明显降低，TC、TG含量明显减少（P< 0.05），且地衣芽孢杆菌实验组大鼠血清中生化指标水平随着地衣芽孢杆菌剂量的增加而减少。
研究还对各组的肝组织和小肠组织病理进行对比。
图6：各组的肝组织和小肠组织病理对比
结果发现，地衣芽孢杆菌可显著缓解肝脂肪变性，增加肠道紧密连接蛋白的表达，改善肠黏膜的通透性，减少内毒素的肠渗漏。
一项评估多烯磷脂酰胆碱联合地衣芽孢杆菌治疗NAFLD的临床疗效和安全性的研究显示，多烯磷脂酰胆碱联合应用地衣芽孢杆菌治疗NAFLD疗效显著，总有效率达91.7%[13]。
图7：观察组和对照组临床疗效对比
03
每日治疗金额仅5.5元，大幅降低患者经济负担
除了药物疗效外，药物的经济学效益、安全性也是医生和患者密切关注的话题。
地衣芽孢杆菌每日治疗金额仅5.5元，是双歧杆菌制剂的55%，可以大幅降低患者经济负担；其次，地衣芽孢杆菌不含条件致病菌（肠球菌），长期服用更安全（肠球菌是院内感染主要诱因，拥有很强的万古霉素耐药性，世界卫生组织、联合国粮农组织和国际益生菌组织均建议益生菌中不宜使用肠球菌）[14]；地衣芽孢杆菌还具有独特的芽孢结构，耐酸、耐盐，可室温贮藏[15-16]；最后，地衣芽孢杆菌可与大部分抗生素联用，可在抗生素治疗期同时使用，提前预防抗菌药相关性腹泻（AAD）产生，也可在抗生素治疗疾病后使用，用于治疗抗生素引起的AAD[17]。
表1：3种微生态制剂所含活菌的药敏试验结果
综上，肠道菌群失调是NAFLD发生、发展的关键，地衣芽孢杆菌可营造肠内低氧环境，减少内毒素水平，减少NAFLD患者肝内脂肪变性，延缓NAFLD进程，多项研究证实地衣芽孢杆菌可显著缓解肝脂肪变性，且地衣芽孢杆菌还具有日治疗金额低、安全性高、保存方便、可与大部分抗生素合联用等优势。京新药业的益生菌制剂京常乐，是一款地衣芽孢杆菌活菌胶囊，其应用能够帮助NAFLD患者逆转脂肪肝，市场前景广阔。
参考文献：
[1]中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组,中国医师协会脂肪性肝病专家委员会.非酒精性脂肪性肝病防治指南(更新版).现代医药卫生[J],(34) 5.
[2]Patrick L. Altern Med Rev, 2002, 7:276-291
[3]中华预防医学会微生态学分会.中国消化道微生态调节剂临床应用共识(版)中国微生态学杂志[J],(28)6.
[4]Xu Ren-Ying.Supplementation with probiotics modifies gut flora and attenuates liver fat accumulation in rat nonalcoholic fatty liver disease model. J Clin Biochem Nutr, 50(1), 72-7. doi:10.3164/jcbn.11-38
[5]王宏刚.多粘菌素E诱导肠道菌群失调对肠屏障功能及细菌易位的影响[D]. .
[6]张强.肠致病性大肠杆菌EPEC及其突变株UMD874感染对肠粘膜屏障功能及肠道菌群的影响[D]. .
[7]王莉.黄芩苷通过microRNA对TNF-α诱导的肠上皮细胞通透性的保护机制[D]. .
[8]王彦凤. LPS诱导人结肠上皮细胞(NCM460)凋亡机制研究[D]. .
[9]Wlodarska M,Finlay BB.Nature ;3(2):100-103
[10]陈东晖,郑鹏远.肠道细菌在肠-肝轴中的作用[C]//第三届特种医学暨山东-河南-湖北三省联合微生态学学术会议论文集. .
[11]Rotman Yaron,Sanyal Arun J,Current and upcoming pharmacotherapy for non-alcoholic fatty liver disease.[J] .Gut, , 66: 180-190.
[12]宋献美,吴晓东,石科,et al.地衣芽孢杆菌对非酒精性脂肪肝病的干预作用及对肠黏膜通透性的影响[J].实用医学杂志, ,034(024):4056-4059.
[13]窦以志.多烯磷脂酰胆碱联合地衣芽孢杆菌治疗非酒精性脂肪性肝炎的临床疗效及安全性评价[J].慢性病学杂志,(6):697-699.
[14]Demonstration of Nutritional functiondity of Probiontic Foods,PROB-DEMO,FAIR CT 96-1028.
[15]Cloning, Functional Expression and Characterization of an Alkaline Protease from Bacillus licheniformis
[16]Ritu Sareen Biotechnology Letters -23-24 Springer journal 10.1007/s10529-005-3901-4
[17]王君耀,赵锋.3种微生态制剂与常用抗菌药物的相互作用.中国医院药学杂志,(23)7.
原标题：《脂肪肝到肝癌只要4步，这种益生菌或可逆转！》
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