肿瘤治疗界的奇葩——免疫疗法 出现副作用则预示效果好

什么是副作用（side effects；adverse reactions）？

副作用是指应用治疗量药物后所出现的治疗目的以外的药理作用。

一提到副作用，大家心里都很抵触，都希望自己用药过程中，只有正作用，没有副作用，药到病除。但事实往往并非如此，“是药三分毒”，老百姓都明白这道理。

在肿瘤治疗领域，药物种类繁多，有化疗药物，分子靶向药物及免疫治疗药物等。

化疗药物副作用最多，常见表现为骨髓抑制和胃肠道反应，而且这些副作用的程度和持续时间与疗效似乎没有明显关系。

经典的靶向药物，如易瑞沙，最初人们对它的认识是出现皮疹副作用的患者疗效好。但是，随着研究的深入，发现事实并非如此。易瑞沙的疗效只与患者是否具有EGFR基因敏感突变有关。EGFR突变者，患者疗效好，而与患者是否出现皮疹无直接关系。

历史如此的相似，如今的免疫治疗，似乎重复当年靶向药物的奇迹与过程。

现有一些研究发现，免疫治疗的患者如果早期出现免疫相关的副作用（immune-related adverse events, irAEs）则预示患者疗效好。

但我相信，随着研究的深入，一旦科学家发现预测疗效的可靠生物学指标，这种通过副作用来预测疗效的指标也将扫入历史的垃圾堆。但在可靠指标出现前，我们暂且可以通过免疫治疗出现的副作用来预测疗效。

一、免疫治疗常见的副作用（irAEs）

免疫检查点抑制剂（单克隆抗体）能够导致激活的T细胞侵入健康组织器官，从而引起免疫相关的副作用（irAEs）。

最常见的免疫相关副作用irAEs包括皮疹、结肠炎、肺炎、肝炎、肾炎以及内分泌异常（甲状腺功能低下、甲状腺功能亢进、甲状腺炎、垂体功能减低及1型糖尿病），大部分属于轻-中度，而较严重的3-4级irAEs少见。详见表1。

表1 免疫调节点抑制剂常见的免疫相关副作用irAEs的发生率

二、irAEs预测免疫治疗疗效

11月20日，Santo等在Lung cancer上发表了一篇关于免疫治疗副作用能够预测免疫治疗效果的文章。这是一项单中心，前瞻性队列研究，从12月开始至2 月止，一共纳入了38例晚期非小细胞肺癌患者（NSCLC）。

患者中位年龄68.5岁（49-86岁之间），男/女之比为28:10，鳞癌/非鳞癌10:28；体能状态评分0-1/2/3分别为7:26:5。就总体人群而议，客观反应率ORR为23.7%，中位无疾病进展生存时间（PFS）为91天。

38例患者中，有14例患者出现了irAEs，最常见的irAEs是间质性肺炎5例，其他的irAEs包括甲状腺功能低下4例，甲状腺功能亢进1例，垂体功能低下1例，肝炎1例，皮疹1例以及促甲状腺激素（TSH）升高1例。

与未出现irAEs的患者相比，发生irAEs的患者具有更高的客观缓解率ORR（63.6% VS 7.4%，P<0.01）和更长的无疾病进展生存时间（未达到 vs="" 49天，p<0.01），如下图所示。也就是说，iraes的出现可以预测患者疗效。

三、小结

1. 免疫治疗过程中出现的副作用，称为免疫相关副作用，英文为：immune-related adverse events，缩写为：irAEs。

2. 最常见的irAEs是：皮疹、内分泌异常（尤其是出现甲状腺和垂体病变）、肺炎和结肠炎，但程度轻微，一般为1-2级，3-4级较严重的irAEs少见，但一旦发生，有时后果却很严重，如间质性肺炎。

3. 免疫治疗过程中出现irAEs往往提示，治疗效果佳，预后好。irAEs可以暂时作为一个疗效预测指标，但随着研究的深入，我相信一定会有更可靠的疗效预测指标被发现。

参考文献

1、Hahn AW, Gill DM, Agarwal N, et al. PD-1 checkpoint inhibition: Toxicities and management. Urol Oncol, ; 35(12): 701-707.

2、Sato K, Akamatsu H, Murakami E, et al. Correlation between immune-related adverse events and efficacy in non-small cell lung cancer treated with nivolumab. Lung Cancer, /10.1016/j.lungcan..11.019

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