据全球医官网权威报道：
自开启结直肠癌免疫治疗的MSI时代以来，免疫治疗MSS型mCRC的各种努力和探索，直到，才在如下三个方面取得了些许突破。
（1）TMB可能有助于甄别潜在获益者
加拿大的CCTG CO.26研究使用CTLA-4单抗Tremelimumab联合PD-L1单抗Durvalumab用于难治性MSS型mCRC的末线治疗，对比安慰剂，OS从4.1个月延长到6.6个月，未调整的HR=0.70（0.53~0.92），P=0.03，达成主要研究终点。进一步的分析发现，仅有TMB（总突变负荷）>28的患者能从免疫治疗获。同时也发现，TMB>28也是预后不良的因素。该研究提示TMB也许是一个有用的标志物，来帮助筛选潜在的获益人群。
（2）放疗联合PD-1/CTLA-4单抗
放疗可以通过放射线照射杀死肿瘤细胞，并使后者崩解释放出肿瘤相关抗原，刺激机体免疫细胞，从而增强免疫杀伤效应。临床前期模型显示，辐射诱导的细胞损伤可能通过“远端效应”增强免疫治疗的反应性，并且有证据提示放疗和双重免疫检查点阻断之间存在协同作用。
来自美国麻省总院癌症中心的一项Ⅱ期研究探索了放疗联合PD-1单抗及CTLA-4单抗治疗MSS型mCRC的价值。40例MSS型mCRC患者于标准治疗失败后先接受1个周期的Nivolumab和Ipiliumab治疗，然后选取转移灶中的一个给予局部放疗，8Gy×3，同期给予同前的免疫双抗治疗，RT结束后继续免疫双抗治疗直至疾病进展。结果显示，接受了RT治疗的27例患者中共有4例（15%）达到疾病的客观缓解，取得CR/PR/SD患者的中位OS达到15.8个月，而PD患者的OS仅有8.9个月。放疗助攻逆转MSS型mCRC免疫治疗耐受的效果仍需进一步深入探讨。
（3）REGONIVO模式：小分子TKIs联合PD-1单抗
来自日本的这项研究探索了小分子TKI瑞戈非尼联合PD-1单抗Nivolumab在MSS型mCRC中的治疗价值。瑞戈非尼采用剂量递增模式，大多数患者的耐受剂量为80~120 mg，最终结果显示24例MSS型mCRC患者中，一共有8例（33%）取得客观缓解，而且，这8例患者全为男性（胃癌队列取得ORR的11例患者也全部为男性）、均有肺转移，多数（>70%）合并淋巴结转移，但仅有1例同时合并肝转移。
人体免疫相关抑制细胞如调节性T细胞、肿瘤相关巨噬细胞或有助于改善免疫检查点抑制剂的治疗效果。而靶向药物瑞戈非尼是已被证实有效的抗血管生成小分子多激酶抑制剂，除了阻断VEGFR靶点外，还可通过CSF1R和Tie-2减少肿瘤模型中的TAMs，尤其是M2型巨噬细胞。并且在肿瘤小鼠模型中，瑞戈非尼联合PD-1单抗治疗可观察到更明显的肿瘤生长抑制作用。对比治疗前和治疗后，出现肿瘤客观反应的患者中可观察到FoxP3hiCD45RA-Tregs的减少。
从这些机理层面分析，REGONIVO模式的成功有一定的道理。当然，还有很多问题无法解释，比如，研究中全部治疗有效的患者均为男性，这是巧合还是背后隐藏了必然的科学线索，仍需进一步探讨。不管怎样，REGONIVO研究是度结直肠癌免疫治疗最大的明星，施贵宝和拜耳公司携手合作的全球Ⅲ期研究尽快完成后，可以最终验证该模式是否真的能突破MSS型肠癌的免疫耐受问题，为大多数患者带来生命的希望。——本文转自全球医官网。
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