“宿主的内环境之于肿瘤细胞，就好比生态环境之于生物个体。”近日，中科院院士、中山大学孙逸仙纪念医院院长宋尔卫课题组在著名学术期刊《自然·癌症》发表重磅论文，提出“肿瘤生态学”的核心概念。
从探索乳腺癌的根治性保乳术开始，宋尔卫团队关注肿瘤与肿瘤微环境的关系，率先提出乳腺癌保乳手术后，可对肿瘤微环境进行“改造”，联合免治疗等手段来改善乳腺癌的治疗效果。
他们进一步深入研究发现，肿瘤不仅与周围的微环境发生关系，也会与远处乃至全身的器官组织微环境，以及神经、内分泌和免系统等发生相互作用。这些相互作用，决定了肿瘤的发生发展及对其治疗的敏感性。这便是肿瘤生态学的核心观点。
一脚踏入肿瘤生态学的“处女地”，宋尔卫团队经过十几年的探索，从临床到基础研究，如今形成了完整的学科体系。围绕这一新兴学科，研究者将可以开发出更精准的癌症诊断方法，并针对一系列新靶点，研发出更多抗癌药物及细胞治疗方案等。
中科院院士、中山大学孙逸仙纪念医院院长宋尔卫
肿瘤微环境：
保器官手术生存率更高的秘密
，乳腺癌新增人数达226万，取代肺癌，成为全球最常见癌症。在中国，乳腺癌发病仍在快速上升。
人类与乳腺癌的斗争由来已久。19世纪末期，“大块切除”的乳腺癌根治术被提出。这种手术不仅要将肿瘤边缘5厘米的组织都切除，还要清扫所有的腋窝区域回流淋巴结，以“斩草除根”。
但这一术式创伤较大，并发症多，效果也不见得好。当时，乳腺癌五年生存率不过50%左右。
这是因为，在乳腺癌被发现之前，往往就已经有少量的乳腺癌细胞脱落，随着血液和淋巴液播散到全身。即使肿瘤被切除，这些在远处“潜伏”的癌细胞也会复发转移。
原位乳腺癌并不致命，但一旦癌细胞转移到肝、肺、脑等其他重要器官，就可能危及生命了。因此，如何防止乳腺癌转移复发，成为对抗乳腺癌的关键课题。
上世纪60-80年代，在国际上，缩小手术范围并配合放化疗等综合治疗手段的保乳术逐渐兴起。多次临床试验均证明，保乳术对病人生存获益与全切术相当。要知道，当时放化疗及内分泌等治疗手段都比较落后，保乳术都能有这么好的效果，潜力巨大。
自1990年代开始，刚硕士毕业的宋尔卫与著名乳腺癌专家苏逢锡教授在国内最早探索乳腺癌的保乳手术。这一项极具前景的探索却受到了当时很多外科医生的反对。
宋尔卫说，当时在国内，恶性肿瘤大块切除的理念仍深入人心，保乳术被认为切除得不彻底，容易复发转移。
但他们坚持了下来。近来，通过回顾性分析发现，在该院接受保乳术的患者十年生存率高于同期的全切患者，达到了欧美顶尖乳腺肿瘤中心水平的91%。，该院的早期乳腺癌患者保乳率达到了51.7%，术后年复发率小于1%，居全国领先水平。
为何保乳术加上放化疗等辅助治疗，效果会比全切更好？背后的科学原理是什么？宋尔卫团队独辟蹊径，对切除肿瘤后残留的肿瘤微环境开展了研究。
他们解释说，如果将肿瘤比作“种子”，肿瘤微环境就是种子生长所依赖的“土壤”。肿瘤切除后，对保留的微环境“土壤”进行“改造”，例如放化疗、内分泌治疗、靶向治疗、免治疗等，能够激发和调动抗肿瘤的免机制，杀死残余的肿瘤细胞，还能控制肿瘤的全身扩散和转移、复发。
其实，这样的情况不仅发生在乳腺癌。大量临床实践发现，在保乳手术、保膀胱肿瘤切除术、非规则肝切除等保留器官的肿瘤切除术后，留存的器官往往能发挥“土壤”的作用，激发抗肿瘤免机制。
宋尔卫院士（左二）开展手术
全身内环境：
解开肿瘤转移、耐药谜团
其实，与肿瘤细胞“互动频繁”的，岂止肿瘤微环境。
最明显的例子是全身免系统。人体每天都会有肿瘤细胞产生，但免系统具有监控能力，会识别并摧毁它们。
肿瘤细胞会想出各种办法逃离免监视。当免系统逐渐无法控制肿瘤细胞的生长，平衡被打破，肿瘤就会迅速发展、失控。
“占了上风”的肿瘤分泌出很多免抑制因子，或“招募”一些能抑制免反应的细胞，营造出一个有利于自身生存发展的免抑制生态环境。
进一步研究发现，不仅是在肿瘤周围，在远处的肝、肺、骨、脑等器官和组织里，也会受到肿瘤生长治疗的影响，形成抑制免、促进肿瘤生长的肿瘤转移前微环境。
因此，当肿瘤细胞随着血液和淋巴系统播散到全身，就会在远处适宜的环境里“生根发芽”。这就是肿瘤会远处转移的“秘密”。
“人体器官、神经系统、内分泌系统、免系统等是相互影响的。”宋尔卫说，全身的内环境构成了肿瘤生长、发展和是否耐受治疗的生态系统。
例如，精神因素会通过改变人的自主神经调控和内分泌系统，从而改变肿瘤的生物学特性，增加肿瘤干细胞，使其更加耐受化疗，并产生更多抑制免的淋巴细胞。如果将患肿瘤的小鼠放在压力环境中，例如浮板或难以转身的压力笼里，小鼠肿瘤就容易对化疗产生耐药。
人们发现，不仅放疗照射范围内的肿瘤会被杀死，远离照射范围的肿瘤也会出现缓解。这就是放疗的“远隔效应”。这是因为，放疗能够促进肿瘤抗原提呈，以激活淋巴细胞在全身“巡查”、识别并杀死远处的肿瘤细胞。化疗也会在杀死肿瘤细胞的同时，营造炎症微环境，促进抗肿瘤免，增强杀伤肿瘤的能力。
在大量临床实践及系统研究基础上，宋尔卫团队率先提出了肿瘤生态学说——
“宿主的内环境之于肿瘤细胞，就好比生态环境之于生物个体。肿瘤细胞与人体内环境中细胞及非细胞组分之间的相互作用，决定了肿瘤的发生发展及对其治疗的敏感性。”
短短一段话，却是宋尔卫团队近来从临床实践到科学研究再到转化实践的积累。他们的研究成果多次发表在Nature、Cell、Cancer Cell、Nature Immunology、Nature Cancer、Nature Cell Biology、Nature Review Drug Discovery、Nature Communication等国际著名学术期刊，获得国家自然科学二等奖，相关专利、专著也不胜枚举。宋尔卫因该领域的研究而当选了中科院院士。
宋尔卫院士
将冷肿瘤变热
催生更精准诊断治疗方法
“肿瘤生态学最大的意义就是解释了为什么会出现热肿瘤、冷肿瘤与免沙漠。”宋尔卫说。肿瘤怎么也有冷热之分？
热肿瘤是指有很多抗肿瘤的T淋巴细胞等免细胞浸润的肿瘤；冷肿瘤就是免细胞很少、难以渗透的肿瘤。“免沙漠”是冷肿瘤的极端情况，像没有植物的沙漠一样，肿瘤内没有任何免细胞。
肿瘤是冷是热，影响了以PD-1抑制剂为代表的免治疗是否有效。这是因为，肿瘤细胞会高表达PD-L1蛋白，并诱导T淋巴细胞等免细胞上高表达PD-1。二者结合，就会抑制T淋巴细胞的功能，肿瘤从而逃脱免查杀。
PD-1抑制剂可以阻断PD-1和PD-L1的结合，解除肿瘤对T淋巴细胞等免细胞的抑制，重新激活免机制来识别并杀死肿瘤。这一免治疗药物给无数肿瘤病人带来了新希望。
然而在临床上发现，部分肿瘤病人对PD-1抑制剂的响应比较差，导致免疗法无效。这背后，跟肿瘤的冷热有关。
热肿瘤通常被认为对免疗法更敏感，道理很简单：如果肿瘤里很少或者不存在T淋巴细胞，PD-1抑制剂自然就无用武之地了。
如果找到办法让冷肿瘤变“热”，不就可以提高肿瘤的治疗效果吗？有实际案例为证。
团队前期的研究发现，HER2阳性的乳腺癌以及淋巴瘤等恶性肿瘤本来是冷肿瘤，经抗体治疗之后，抗体能够介导巨噬细胞去吞噬肿瘤细胞，并上调这些炎症细胞的PD-L1，此时使用PD-1抑制剂就能起效了。
那么，导致肿瘤是冷还是热的奥秘是什么？宋尔卫团队也对此开展了研究。他们发现，当肿瘤开始生长，人体内会激活产生肿瘤特异性的淋巴细胞。虽然这些淋巴细胞能识别肿瘤细胞，但由于一种叫做RGS1的蛋白信号调节因子的调控，它们会被限制进入肿瘤微环境。
即使这些淋巴细胞能进入肿瘤，也很容易凋亡。“我们前期的研究发现，由于一些长非编码RNA上调抑制了淋巴细胞的抗死亡通路，导致它们容易凋亡。”宋尔卫说，这些发现都解释了冷肿瘤是怎么产生的。
“我们如果知道在肿瘤生态环境里，哪些是调控T细胞浸润的因素，哪些是调控它死亡的因素，就可以把它们作为靶点去研发药物。”宋尔卫说，这将产生一系列新的药物靶点和抗肿瘤免药物。
此外，也可能催生出新的更精准的肿瘤诊断方法。宋尔卫说，在判断肿瘤的冷热时，不能单凭对细胞染色后观察肿瘤内是否有淋巴细胞来判断，因为有的淋巴细胞并非是来杀敌的，而是“助纣为虐”的，例如具有免抑制作用的调节性T淋巴细胞。
“我们可以通过病理切片来更加准确地判断肿瘤的免冷热程度。”宋尔卫认为，这将促进人工智能影像和同位数诊断在肿瘤诊断领域的发展。
双刃变单刃：
如何让巨噬细胞“改邪归正”
有时候，肿瘤变“热”了，也不完全是好的。
去年开始暴发的新冠肺炎情，让不少人知道了“炎症风暴”这个词。身体的免系统对病毒等病原体反应过度，分泌出大量的炎症细胞因子，来杀死全身的细胞，导致重症肺炎、器官危象的发生。
与新冠病毒类似，肿瘤细胞也会导致巨噬细胞、中性粒细胞等炎性因子在肿瘤微环境中大量聚集，但它们可不只是过来“杀敌”的。这些炎症细胞可以让冷肿瘤变“热”，但另一方面却又能够促进肿瘤的发展。
宋尔卫课题组近日发表在《自然·癌症》的研究，就讲述了巨噬细胞在肿瘤微环境内的矛盾表现，是肿瘤生态学中各因素复杂互动的生动案例。
在肿瘤微环境中，巨噬细胞是数量最多的炎症细胞。本应作为人体的“守护卫士”，但它们会在肿瘤的影响下“叛敌”，不仅抑制其他免“队友”对肿瘤的杀灭，还帮助输送营养、促进肿瘤的生长。
在对肿瘤患者的化疗后，会促进人体生成干扰素这一类细胞因子，它们能让巨噬细胞“改邪归正”，重新担负起抗肿瘤免的职责。
因此，通过化疗对“思想不坚定”的巨噬细胞进行“改造”，被认为是有效对抗癌症的一种方法。然而，化疗有时候反而会让巨噬细胞“变本加厉”促进肿瘤的生长。
研究团队发现，在干扰素的调控下，巨噬细胞内有两条重要的炎症信号通路同时被激活，其中一个可以促进肿瘤进展，而另一个会增强抗肿瘤的免力。前者的作用甚至会超过了后者的作用，而且比化疗前的促瘤作用更强。
在同一个巨噬细胞里，控制着促瘤与抗瘤“正邪之争”的，有一个叫作“IRENA”的长链非编码RNA。“如果把这个IRENA敲除，干扰素就只会激活抗肿瘤的信号通路，不会激活促肿瘤的信号通路。”宋尔卫说。
其实，在炎症微环境里，有很多类似于IRENA这样的炎症因子，成为调控抗肿瘤免作用的“闸门”。如果把它们作为药物靶点，就可以把“左右互搏”的“双刃剑”变成有利于肿瘤治疗的“单刃剑”。
宋尔卫说，肿瘤生态学还提示人们，肿瘤与内环境之间的相互影响是动态变化的，过程中会产生很多原来没有的靶点，因此对肿瘤的生态环境判断需动态监控。
肿瘤创新俱乐部：
实现从临床到转化的闭环
如今，在宋尔卫团队的苦心研究下，肿瘤生态学的学科体系已经基本形成，但要将理论成果转化成为实实在在的产品，并反哺临床实践，还需要付出更多的努力。
“肿瘤生态学的临床意义有三大块，转化出来的产品也可以有三大块。”宋尔卫说，第一个是诊断方面的试剂盒和人工智能诊断；第二个是治疗的药物，可以开发出许多PD-1抑制剂这样的靶点药物；第三个就是将T淋巴细胞改造成CAR-T或者TCR-T这样带有特殊治疗作用的淋巴细胞进入临床应用。
宋尔卫透露，5月中旬，中山大学孙逸仙纪念医院准备牵头成立“中国乳腺癌联盟”，召集中国乳腺癌转化研究团队、临床研究团队及药物研发企业加入。
今年，宋尔卫院士工作站将在广州黄埔开发区正式设立。依托这一院士工作站，宋尔卫计划成立一个肿瘤生态学研究所，并在研究所支撑下，组建一个肿瘤创新俱乐部。
“我们将邀请全国肿瘤科学家、临床医生带来他们与肿瘤生态学有关的项目，包括诊断、药物开发、细胞治疗应用等，在这个平台上来转化；邀请企业加盟，把肿瘤生态学的研究成果开发成药物和细胞治疗方案以及诊断试剂盒、影像诊断的AI等，让这些成果逐步走向临床实践，造福老百姓。”
借助中国乳腺癌联盟，可以将这些研发出来的产品进行全国多中心的临床试验，实现临床提出问题、肿瘤生态学的理论、落地产业化再反馈到临床的闭环。
在乳腺癌的防治方面，宋尔卫计划依托联盟打造一个标准化的全国性乳腺癌筛查平台，在县市级医院推行规范的筛查标准及治疗方法。同时，受国家医管所的委托，中山大学孙逸仙纪念医院还将牵头建设立体的乳腺癌专病数据库。
这些努力都将推动乳腺癌乃至其他实体肿瘤的精准治疗、防控进入新的时代。
【】李秀婷 曹斯
【】林伟吟 王薇
【作者】 李秀婷；曹斯
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来源：南方+ - 创造更多价值
作者/来源：南方plus客户端
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