以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫检查点疗法极大地提高了肿瘤患者的生存率与生存质量，然而大约只有20%的肿瘤患者从抗PD-1/PD-L1抗体疗法中获益。研究结果表明，PD-1/PD-L1抗体介导的免疫检查点疗法的效果依赖于肿瘤的免疫微环境尤其是肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrated lymphocytes）【1-4】。趋化因子是诱导免疫细胞在组织中迁移、富集甚至增殖等过程的重要蛋白，广泛参与发育、血管生成、细胞凋亡以及肿瘤发生、发展、转移等生理病理过程【5-9】。然而，对于趋化因子在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）发生发展过程中的功能及其调控机制尚缺乏足够的了解。
11月30日，武汉大学医学研究院/生命科学学院、免疫与代谢前沿科学中心钟波教授、华中科技大学附属同济医院肿瘤科褚倩教授以及武汉大学人民医院肿瘤科林丹丹副教授研究团队联合在Nature Communications杂志上在线发表了题为 CCL7 recruits cDC1 to promote antitumor immunity and facilitate checkpoint immunotherapy to non-small cell lung cancer的文章，该文阐述了趋化因子CCL7通过调节cDC1-T细胞轴重塑非小细胞肺癌的免疫微环境，进而提高PD-1抗体对非小细胞肺癌小鼠模型治疗效果的重要功能。
该联合团队首先发现在人非小细胞肺癌组织中，趋化因子CCL7的mRNA表达水平和蛋白质表达水平相较于正常组织显著升高，且CCL7在非小细胞肺癌患者肿瘤组织表达水平与NSCLC患者的总生存期呈正相关。进一步研究结果表明，在KrasLSL-G12D/+Tp53fl/fl （KP）小鼠NSCLC模型中，CCL7随着肿瘤的进展表达水平逐渐上升，这一过程依赖于JAK-STAT信号通路。通过构建Ccl7IRES-ZsGreen报告小鼠以及KrasLSL-G12D/+Tp53fl/flCcl7IRES-ZsGree非小细胞肺癌小鼠模型，该联合团队发现CCL7在正常小鼠中几乎不表达，随着肿瘤的诱导，CCL7在肺泡巨噬细胞、肺癌细胞、内皮细胞以及肺成纤维细胞中表达水平升高，在其它细胞如T细胞、B细胞、DC细胞、巨噬细胞以及基质细胞中均没有表达，表明CCL7的表达随着肿瘤的发生而显著升高。
随后，该联合团队发现敲除CCL7显著促进KP小鼠NSCLC模型中肿瘤的进展、抑制肺癌组织中cDC1以及T细胞的浸润以及支气管淋巴结中T细胞的增殖。通过构建KrasLSL-G12D/+Tp53fl/fl -CD11cDTR以及KrasLSL-G12D/+Tp53fl/fl –Zbtb46DTR骨髓嵌合小鼠并联合白喉毒素介导的DC清除实验，该联合团队证实CCL7-cDC1-T细胞信号轴在小鼠肺癌进展过程中起着的关键调控作用。更进一步，该联合团队发现，在KrasLSL-G12D/+Tp53fl/fl 以及KrasLSL-G12D/+Lkb1fl/fl非小细胞肺癌小鼠模型中，通过滴鼻注射表达CCL7慢病毒的方式在肺中给药CCL7显著促进cDC1在非小细胞肺癌组织中的募集、肿瘤组织中T细胞的浸润以及支气管淋巴结中T细胞的增殖，进而抑制小鼠体内肿瘤的生长，延长小鼠生存时间。与之一致的是，在人非小细胞肺癌组织中，CCL7的蛋白水平与肿瘤组织中DC细胞的浸润以及非小细胞肺癌患者总体生存呈显著正相关。
鉴于CCL7在重塑非小细胞肺癌免疫微环境中的重要功能，该联合团队提出CCL7可能提升PD-1抗体介导的免疫检查点治疗NSCLC的疗效。结果表明，与PD-1抗体单药治疗相比，CCL7联合PD-1抗体治疗可以显著抑制KrasLSL-G12D/+Tp53fl/fl 非小细胞肺癌小鼠模型的肿瘤发生，延长其生存时间。更有意思的是，KrasLSL-G12D/+Lkb1fl/fl非小细胞肺癌小鼠模型对PD-1抗体治疗不敏感，滴鼻注射CCL7显著提高PD-1抗体的疗效，延长小鼠的生存时间。这些结果表明，CCL7可作为一种佐剂，通过调节肿瘤免疫微环境促进非小细胞肺癌的检查点免疫治疗。这项研究为未来通过改造肿瘤免疫微环境进而提高免疫治疗的疗效提供了新的思路与潜在的药物靶标。
据悉，钟波实验室级博士研究生张满和级博士研究生杨薇为该论文的共同第一作者，武汉大学钟波教授、华中科技大学附属同济医院褚倩教授以及武汉大学人民医院林丹丹副教授为该论文的共同通讯作者。
原文链接：
/articles/s41467-020-19973-6
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来源：BioArt
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