撰文 | 宁
表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）是一种细胞表面酪氨酸激酶受体，EGFR激酶结构域18-21外显子突变是非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）确定的驱动突变基因，EGFR最常见的典型突变是19外显子缺失突变（exon 19 deletion, Ex19del）和21外显子氨基酸替换L858R的错义突变（exon 21 point mutation, L858R），携带此类突变的NSCLC患者对酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）高度敏感；其他确定的非典型突变EGFR S768I、L861Q和G719X对TKIs中度敏感，但表现出异质性和降低的反应；而20外显子的T790M突变和部分外显子20插入突变（exon 20 insertions, Ex20ins）对TKIs不敏感，属于耐药突变；还有一些非典型突变FAD尚未批准有效的TKIs疗法，导致患者需要接受化疗。此外，非典型 EGFR 突变对药物敏感性的频率和影响尚不清楚。因此，需建立一种基于结构功能分类的方法来预测EGFR突变NSCLC的药物敏感性反应，从而获得针对不同突变的癌基因进行靶向治疗和临床试验的机会。
9月15日，美国德克萨斯州休斯顿MD Anderson癌症中心胸科/头颈肿瘤内科的John V. Heymach课题组在Nature发表了题为Structure-based classification predicts drug response in EGFR-mutant NSCLC的研究性论文。该论文研究结果显示，与传统的基于外显子分类预测的方法相比，基于根据结构功能分类法对EGFR突变进行分类，可能提高对不同突变癌基因靶向治疗药物敏感性的预测，为不同EGFR 突变 NSCLC 患者匹配最佳的药物提供了一个准确的框架，可以有效地指导EGFR突变NSCLC患者的治疗和临床试验选择。
该组科研人员首先使用了代表16715名EGFR突变NSCLC患者的5位患者的数据库进行了基因组分析，描述EGFR突变NSCLC的分子特征，67.1%有典型的EGFR突变；30.8% 有非典型 EGFR 突变；2.2%具有 T790M 的典型突变和非典型突变。对非典型 EGFR突变患者的预后影响进行了评估，确定了含有典型或非典型 EGFR 突变的 NSCLC 患者的治疗失败时间（time to treatment failure, TTF）。结果表明，无论治疗类型如何，具有非典型 EGFR 突变NSCLC患者的无进展间隔和总的生存期都较短。
目前在EGFR突变的NSCLC中测试新药物的方法是基于外显子编号，临床研究和实验室模型结果表明，外显子20突变对 TKIs 的反应是异质的，这似乎表明外显子编号和药物敏感性或耐药性之间的相关性很差。因此，基于外显子分类的方法不太可能是指导治疗决策的最佳选择。该组科研人员建立了76个具有EGFR突变的细胞系，并针对18种EGFR抑制剂对这些细胞系进行了筛选，从而观察到四种EGFR突变NSCLC亚群，分别是远离ATP结合口袋的典型样突变，对药物结合几乎没有影响；疏水核心中的T790M样突变, 在疏水核心中至少有一个突变，通常是在对第一代靶向治疗产生抗药性后获得的；插入在外显子 20中αC-螺旋C末端环中的突变，以及ATP结合口袋内表面或αC-螺旋C末端的突变，被称为P环和αC-螺旋压缩（PACC）。比较不同亚群与外显子的药物敏感性的相关性，显示基于结构功能分类的亚群比基于外显子分类的亚群更具预测性。通过分类和回归树分析数据，机器学习的辅助方法进一步检验了上述结论的有效性。
典型EGFR突变的患者在接受所有类别TKIs治疗后，临床结果显着改善，特别是第三代TKIs都是敏感和选择性的。外显子20突变对TKIs的反应是异质的，有部分突变对第二代TKI反应最好。T790M突变对第三代TKIs 敏感，但对第一代或第二代TKIs不敏感，T790M样突变对ALK抑制剂和PKC抑制剂保持选择性。原发性和获得性PACC突变均对第二代 TKIs敏感。基于结构功能分类的方法可以识别一类新的突变。
图1 EGFR突变的四个不同的亚组
此外，为了进一步探究基于结构-功能方法是否可以比基于外显子方法更能识别最有可能从治疗中受益的患者，科研人员通过分析接受阿法替尼治疗的非典型EGFR突变患者的结果，结果表明，基于结构功能的方法确定了能够从阿法替尼治疗中受益的人数几乎翻了一番。随后，研究人员从MD Anderson癌症中心的基因组标志物指导治疗计划（Genomic Marker-Guided Therapy Initiative, GEMINI）数据库中获得了患者的TTF数据，并进行了回顾性分析。结果表明，基于结构功能分类方法可以确定哪类抑制剂将为非典型EGFR突变患者提供最大益处，而且还能确定从第二代TKIs中获益的患者亚组。
综上所述，这对EGFR突变NSCLC患者来说是一个非常重要的进展，为不同EGFR突变 NSCLC患者匹配最佳的药物提供了一个准确的框架，可以有效地指导EGFR突变NSCLC患者的治疗和临床试验选择，对于含有多种突变的癌基因的癌症，采用基于结构功能分类的方法可能会改善临床试验设计和药物开发。
美国德克萨斯大学MD Anderson癌症中心胸/头颈肿瘤内科主任John Heymach医学博士为本文的通讯作者，美国德克萨斯大学MD Anderson癌症中心胸/头颈肿瘤内科助理教授Jacqulyne Robichaux博士为本文第一作者。
原文链接：
/articles/s41586-021-03898-1
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