中国青年报客户端上海11月16日电（江一舟 王广兆 中青报·中青网记者王烨捷）记者今天从复旦大学附属肿瘤医院获悉，该院乳腺外科于近期连续获得三项研究突破：绘制最大规模的中国人群乳腺癌基因突变图谱，探索国人乳腺癌精准治疗靶点并在临床上成功应用；在有“最难治”乳腺癌之称的三阴性乳腺癌研究领域，继续完善“复旦分型”研究体系，首次提出基于代谢特征的治疗策略；鉴定中国患者特异的胚系基因变异，证实国人三阴性乳腺癌特异性治疗靶点的存在。
这三项全新的研究成果于近日先后在权威期刊《细胞代谢》《自然通讯》和美国《国家癌症研究所杂志》（期刊影响因子21.6、12.1和11.6）发表。
乳腺癌是我国女性发病率最高的恶性肿瘤，堪称‘红颜杀手’。在我国大城市中，乳腺癌已经连续20余年位居女性恶性肿瘤前列。
复旦肿瘤医院乳腺外科/精准肿瘤中心主任邵志敏介绍，相比欧美发达国家乳腺癌患者的5年生存率，我国仍有不小差距。而导致这一差距的主要原因之一在于国人乳腺癌发病特征较为特殊。例如，国人乳腺癌患者发病年龄有45-55岁、70-74岁两个高峰，且多数患者发生在绝经前。“这些差异提示我们需要探索更适合国人乳腺癌的精准方案。”邵志敏说。
基因突变图谱是乳腺癌精准治疗最基础“参考索引”。邵志敏团队提出设想，能否从基因层面分析，揭示国人乳腺癌的独有特征，为探索适合国人的乳腺癌精准诊疗方案提供参考？然而，既往我国乳腺癌治疗所参考的图谱均为西方国家数据，国人大人群乳腺癌基因突变图谱尚处于“空白”。
为突破这一“瓶颈”，基于前期研究基础，邵志敏团队筛选了484个与乳腺癌个性化治疗方案高度相关的基因，几乎覆盖所有国内外已经公布过的乳腺癌突变基因，形成了乳腺癌多基因精准检测“目录”。
4月至4月，研究团队根据多基因精准检测“目录”，收集了1134例配对的乳腺癌标本和外周血标本，并统计所有乳腺癌患者的基本临床病理信息，全面分析乳腺癌队列的基因组数据，绘制出国内首个千人乳腺癌基因变异图谱。这也是目前最大规模的单中心中国人群乳腺癌基因突变图谱。图谱展示了国人群乳腺癌中最常见的突变基因和突变频率，突变率在5%以上的依次为：TP53（53%），PIK3CA（32%），NF1（10%），GATA3（9%），KMT2C（9%），ARID1A（7%），KMT2D（7%），NOTCH1（5%），APC（5%）。
上述结果显示，我国乳腺癌突变谱与国外的差异主要集中在HR阳性/HER2阴性型。据悉，这是首次系统性揭示中国人群乳腺癌的基因突变特征，为全面探索中国人群乳腺癌精准治疗靶点并在临床上成功应用提供了良好基础，填补了国人乳腺癌基因图谱的“空白”。
此外，邵志敏团队还首次提出了基于“代谢特征”的治疗策略，揭示了“最难治”乳腺癌——难治性三阴性乳腺癌新靶点。
难治性三阴性乳腺癌作为乳腺癌的其中一种亚型，约占总体乳腺癌人群的15%。由于恶性程度高，容易出现内脏转移，复发风险大，预后较差，且既往缺乏有效的专项治疗策略，素有“最难治”乳腺癌之称。
邵志敏团队此前绘制出全球最大的三阴性乳腺癌队列多组学图谱，并在国际上首次提出“复旦分型”标准，将三阴性乳腺癌分为了4个不同的亚型，并针对4类亚型提出了精准治疗方案。
基于此，邵志敏团队开展了一项名为“FUTURE（未来）”的“伞形”临床研究，通过“复旦分型”的精准分类，为患者“有的放矢”地选用合适的治疗方案，大大提高了难治性三阴性患者的疗效。
复旦团队研究显示：不同亚型的三阴性乳腺癌对不同类型的治疗方案敏感性不同。例如，相较于其他亚型，脂质合成型三阴性乳腺癌对于脂肪酸合成酶抑制剂相对敏感；而糖酵解型三阴性乳腺癌则对于糖酵解通路抑制剂相对敏感；除此以外，研究团队还发现，在抑制了糖酵解型三阴性乳腺癌的乳酸脱氢酶活性之后，这一类三阴性乳腺癌可以对免疫治疗产生一定的敏感性。国际顶级学术期刊《细胞代谢》在11月12日凌晨刊发了这项成果。
邵志敏团队还尝试“拨开”三阴性乳腺癌精准治疗的“迷雾”。胚系基因变异是发生在遗传细胞中的基因变异，进一步解析这些胚系变异的分布规律及临床和生物学意义，有助于发现适合乳腺癌精准治疗的“靶标”。
在所有乳腺癌中，三阴性乳腺癌胚系基因变异谱有所不同，并且存在种族差异。但中国三阴性乳腺癌患者胚系基因变异及其临床意义尚不明确，这也导致三阴性乳腺癌的精准治疗“迷雾重重”。
美国《国家癌症研究中心杂志》近日刊登了邵志敏团队联合中国科学院上海巴斯德研究所完成的一项成果。该项研究利用复旦大学附属肿瘤医院325例三阴性乳腺癌患者全部基因测序数据，进一步研究中国三阴性乳腺癌患者胚系基因变异的分子特征及其临床意义，有望使三阴性乳腺癌精准治疗“云开雾散”。
“特殊的基因特征表明中国三阴性乳腺癌患者具有独特的胚系变异谱，并且会显著影响肿瘤的临床特征和分子特征。”邵志敏说，中国患者RAD51D胚系变异比例较高，可以作为治疗靶点，有望用于三阴性乳腺癌的精准治疗。
来源：中国青年报客户端
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