撰文、责编 | 酶美
近年来癌症免疫治疗免疫治疗取得了里程碑式进展，使“治愈”成为可能。这其中关键如何激活免疫系统识别癌症细胞。癌症发生发展过程中，众多基因会发生突变，基因突变改变蛋白质氨基酸序列。而这些肿瘤产生的突变蛋白通过蛋白酶体降解、内质网的抗原加工成为8-10个氨基酸的抗原肽段，最后和HLA分子结合被呈递到肿瘤细胞表面。这其中有肿瘤和正常细胞都可具有的抗原（Tumor associated antigens, TAAs），也存在肿瘤细胞特异的抗原（Tumor specific antigen, TSAs）。这些肿瘤细胞新生抗原（neoantigen）激活免疫系统特异地只识别杀死肿瘤细胞，正常细胞则免受影响。
新生抗原介导的免疫治疗近年来成为新的发展方向。随着二代测序技术的发展和成熟，结合蛋白质组和生物信息技术，科学家找到癌症相关突变基因并预测可能产生的新生抗原。然后在体外合成相应肽段筛选分离出特异识别上述新生抗原的淋巴细胞，再扩增回输到患者体内，进行治疗。，NIH Rosenberg团队报道了首个治疗案例【1】。目前，有超过10家公司在进行以肿瘤新生抗原为导向的癌症免疫治疗人体实验。由于患者自身突变基因和突变位点的差异，新生抗原和相关免疫细胞/抗体的筛选制备存在个性化的差异。
近日，Science系列杂志报道Johns Hopkins大学科学家的三篇论文，他们设计分析了新的CD3双特异性抗体（Bispecific，bsAb），即一侧特异结合CD3表面受体，另一端则特异识别筛选到的新生抗原。在三篇论文中，用此方法分别靶向了p53突变（Science），恶性T细胞（Science Translational Medicine）和RAS突变（Science Immunology），治疗成功地清除了相关的肿瘤细胞。特别是成功找到了一个常见TP53突变的新生抗原和恶性T细胞表面受体特异beta链区域作为治疗靶标的新生抗原，使之前癌症治疗难以企及的靶标不再遥远。
Science：Targeting a neoantigen derived from a common TP53 mutation
TP53是癌症最常见的突变基因，靶向TP53可惠及最广泛的患者。但TP53是抑癌基因，其失活造成癌症发生，因此需要药物恢复其活性。此前针对失活抑癌蛋白p53的靶向药物设计未有任何成功的先例，仅我国科学家通过思路创新和完善结构功能分析获得恢复p53结构性突变功能的有效药物（参见：专家点评丨 卢敏等实质性获得靶向药物的圣杯：p53突变体复活剂）。
在这篇Science论文中，作者通过计算机辅助设计和高灵敏度质谱找到并验证了结合HLA-A2分子的p53R175H突变肽段。并以此为基础通过噬菌体文库筛选出特异结合的TCRm抗体，在体外制备了CD3 单链双特异抗体。尽管p53R175H与野生型只有一个碱基/一个氨基酸的差别，H2-ScDb抗体不结合野生型p53相应肽段。进一步，他们在小鼠移植了人黑色素瘤细胞，检验抗体治疗的效果。在黑色素瘤细胞表面只检测约2.4个拷贝的p53R175H/HLA-A2分子，双特异抗体回输在小鼠实验中展现了良好的疗效，含有p53R175H突变的癌症细胞被清除，而不影响带正常p53基因的细胞。p53R175H突变是一项常见癌症突变，在美国白人中约有40%人群携带此突变。因此这个抗体有可能成为针对p53R175H免疫治疗的通用设计。
STM：TCR beta chain-directed bispecific antibodies for the treatment of T-cell cancers
目前，治疗恶性B淋巴细胞相关癌症有多种免疫治疗方法可以选择，都靶向正常和恶性B细胞共同的抗原分子，因此健康和恶性B细胞在治疗中同时被清除。人体可以忍耐正常B细胞耗竭，但正常T细胞耗尽可引起严重的免疫抑制反应，需要寻找恶性T细胞特异的抗原进行免疫治疗。
T细胞表面受体有一个可变beta链区，正常或恶性T细胞从30个beta链家族成员的备选中表达（TBV1-TBV30）。作者设计合成了针对恶性T细胞的TRBV5-5 (α-V5) 和 TRBV12 (α-V12) 双特异抗体，这样不伤害表达其他种类beta链的正常T细胞。这款双特异抗体展示了良好的疗效：能有效杀死从相关病人体内获得的恶性T细胞。在小鼠T细胞肿瘤模型中，双特异抗体也能有效地识别并杀死病变T细胞。因此，为T细胞淋巴瘤和T细胞白血病病人带来新的治疗的手段。
SI：Bispecific antibodies targeting mutant RAS neoantigens
这篇论文将双特异抗体策略应用于RAS突变的肿瘤治疗。RAS是最常见的肿瘤基因突变。RAS蛋白位于细胞内，传统来讲仅有小分子药物可以企及。突变的RAS蛋白仍然有微量的RAS抗原肽段-HLA分子在肿瘤细胞表面出现。突变RASG12V和RASQ61H/L/R特异抗原肽段分别和HLA-A3、HLA-A1结合，来到肿瘤细胞表面。作者通过噬菌体展示文库，筛选到了特殊的单链可变区段，能各自特异识别上述两突变的新生抗原。进一步，作者以此为基础，构建了特异的双体抗体，开展免疫治疗。在人源肺癌和胰腺癌细胞系中，双特异抗体可有效地激活T细胞，消灭肿瘤细胞。
这三篇论文筛选获得了肿瘤新生抗原特异的双亲性抗体开展免疫治疗，分别靶向了之前肿瘤治疗的难点、痛点，取得了良好的效果。有多个肿瘤新生抗原导向的免疫治疗进入了临床实验。3月24日，Nature发表论文，公布了一款针对IDH1突变星形胶质瘤的肿瘤疫苗的临床一期实验结果【2】。其中有93%的入组病人检测到了免疫响应，三年无进展及生存率分别为0.63和0.84。通过合理的抗体设计筛选，肿瘤新生抗原为基础免疫治疗成为了人类战胜癌症又一大利器。
原文链接：
/content/early//02/26/science.abc8697/content/13/584/eabd3595/content/6/57/eabd5515
参考文献
1. Tran, E.et al. Cancer Immunotherapy Based on Mutation-Specific CD4+ T Cells in a Patient with Epithelial Cancer. Science344, 641, doi:10.1126/science.1251102 ().
2. Platten, M., Bunse, L., Wick, A. et al. A vaccine targeting mutant IDH1 in newly diagnosed glioma. Nature(). /10.1038/s41586-021-03363-z
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