能量代谢异常是癌症的特征之一，也是治疗耐药肿瘤的重要方向之一；然而，现有的代谢抑制剂缺乏有效的细胞富集和治疗效果。同时，药物或微环境改变诱导的高水平细胞自噬也被证明能有效抑制晚期耐药肿瘤的增殖。因此，同济大学杜建忠教授团队设计并合成了一种可相互增强代谢抑制和自噬的多肽纳米前药来促进耐药肿瘤的治疗。
如图所示，首先将线粒体靶向分子三苯基膦和代谢抑制剂氯尼达明(lonidamine)接枝到聚赖氨酸上(T-Prodrug)。该聚赖氨酸前药自组装后形成纳米前药(T-Nanoprodrug)，然后加入二茂铁和葡萄糖氧化酶，通过化学交联来固定该纳米前药(FG/T-Nanoprodrug)并提供额外的化学动力学治疗。在耐药癌细胞实验中观察到FG/T-Nanoprodrug能有效地靶向线粒体且抑制其代谢功能，降低能源物质如葡萄糖的消耗。随后，肿瘤胞内过量的葡萄糖能通过葡萄糖氧化酶和二茂铁在弱酸性环境下逐步产生过量的活性氧(ROS)。此外，这种增强的化学动力学治疗还能改变线粒体通透性，导致线粒体释放细胞色素c，最终诱导高水平的自噬。FG/T-Nanoprodrug被证明具有可相互强化的代谢抑制作用 (与游离lonidamine相比高达3.7倍)和自噬诱导作用(与游离lonidamine相比高达125.3倍)，在体内外都有很好的耐药癌细胞杀伤效果。总的来说，该靶向线粒体的纳米前药物可为临床治疗广谱性耐药癌症和代谢相关疾病提供了一种有前景的方法。
Preparation of Ferrocene and Glucose Oxidase Crosslinked Mitochondrial-Targeting FG/T-Nanoprodrug, and Illustration of Mutually Reinforcing Autophagy and Metabolic Inhibition for Combating Cancer Resistance
该研究工作以同济大学博士生孙敏为本文第一作者，同济大学杜建忠教授和范震研究员为本文通讯作者。
该研究得到了国家自然科学基金项目(51803152, 22075212和21925505)，上海市高等学校特聘教授(东方学者)资助项目，国家杰出青年科学基金等支持。
来源：Biomaterials杂志
论文链接
/science/article/abs/pii/S0142961221005251
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