微环境响应型前药诱导焦亡增强肿瘤免疫治疗

免疫检查点阻断治疗（ICB）已经广泛应用于临床，为中晚期癌症患者的治疗带来福音。然而免疫检查点响应率较低的问题却始终困扰着人们。肿瘤抗原缺乏、未能有效启动适应性免疫反应以及缺乏炎性细胞浸润是导致这一难题的重要原因。焦亡（Pyroptosis）是程序性细胞死亡的一种方式，与凋亡、坏死不同的是，焦亡细胞会产生大量的炎性因子，并释放肿瘤抗原，活化抗原提呈细胞，启动适应性免疫反应。焦亡的研究方兴未艾，目前所知能够有效诱发焦亡的方法较少。常规的化疗、光动力治疗诱导焦亡的能力有限，并且有较大的毒副作用。紫杉醇（Paclitaxel，简称PTX）是一种常见的化疗药，用于口腔癌、乳腺癌、结直肠癌的治疗，具有一定的焦亡诱导能力，但在临床应用中，紫杉醇导致的骨髓抑制、神经、心血管毒性不容忽视。

为了增强这类传统化疗药物的焦亡诱导能力，并减少其毒副作用，实现肿瘤特异性药物递送及“减毒增效”，武汉大学口腔医院口腔颌面-头颈肿瘤外科孙志军团队与西南大学材料与能源学院的许志刚团队合作构建了一种新型化疗-光动力联合治疗的纳米诊疗体系。通过活性氧ROS敏感的两亲性嵌段聚合物自组装体系，成功负载了二硫键功能化的双PTX前药（dPTX）和光敏剂紫红素18（P18），形成一类新型工程化纳米胶束体系（MPEG-CPPA-b-P(M4)@SPTX/P18，简写为MCPP）。

该纳米胶束显著提高了传统化疗药物与光敏剂的肿瘤靶向性，能够大量在肿瘤部位聚集，在正常部位分布较少，避免了全身的毒副作用。纳米胶束富集到肿瘤微环境后，其ROS/GSH双响应体系能够促进药物释放，化疗药PTX与光敏剂P18一起上调GSDME-N的表达水平，诱导肿瘤细胞焦亡，释放炎性因子和肿瘤相关抗原（TAA），活化抗原提呈细胞，启动适应性免疫，最终形成免疫记忆。联合使用anti-PD-1抗体后，显著增强了PD-1阻断治疗的疗效，促进肿瘤消退，防止肿瘤复发。

不同药物在诱导焦亡的程度、速度不同，单一时间点的检测并不能很好的反应药物的焦亡诱导能力，这给体外焦亡检测带来困难。在本次研究中，为了能够简便、快捷、连续地评价药物的体外焦亡诱导能力，该研究首次提出了焦亡指数（Pyroptosis Index）的概念。基于焦亡细胞气球样变这一特点，通过计算特定时间点内，在普通光镜下统计每100个细胞中气球样变细胞的数量，进而得出特定药物在特定时间点的焦亡指数。焦亡指数的提出为焦亡的体外动态检测提供了一种简便有效、可重复性的方法。

文中图2节选：细胞焦亡（A）与焦亡指数（C）

该研究成果近日以论文形式发表在国际材料领域权威期刊Advanced Science（DOI: 10.1002/advs.01840）上，题目为“Microenvironment-Responsive Prodrug-Induced Pyroptosis Boosts Cancer Immunotherapy”。武汉大学口腔医学院级博士研究生肖尧与西南大学材料与能源学院级硕士张天（现就读于北京理工大学博士研究生）为该论文共同第一作者，孙志军教授和许志刚副教授为该论文共同通讯作者。

上述研究工作得到了国家自然科学基金（82072996, 81874131和51703187），重庆英才·青年拔尖人才（CQYC20029），国家重点研发计划（YFSF090107），上海高水平地方高校创新团队（ZLCX0500）和重庆市微纳生物医用材料及器件工程技术研究中心的支持。

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