类风湿关节炎(RA)主要因患者的免疫功能异常导致炎性递质及因子的释放与由此引发的滑膜炎、血管炎，存有较高的致残率。选择科学有效的治疗药物对RA患者进行及时的治疗具有重要意义。近年来随着研究的深入，临床上对RA患者的治疗强调达标治疗及个体化治疗，治疗药物中除了包含传统缓解病情的抗风湿药物(DMARD)，生物制剂及靶向小分子治疗药物等，RA治疗药物的研发取得了较大的进展，糖皮质激素的应用理念也发生了变化。激素与DMARDs联用比单用DMARDs能更快控制RA患者的疾病活动度，减缓骨质破坏。但栗占国教授认为，我国本来就存在滥用激素的现象，用激素治疗RA患者时不宜更宽松，应详细向患者介绍激素的作用以及可能出现的不良反应，定出具体的减停方案，避免长期使用。糖皮质激素（GC）治疗与临床上很多疾病关系密切，其治疗时间、剂量、临床使用方案、实验研究以及新剂型的开发是国内国外长期研究追踪热点。
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糖皮质激素在RA中的临床应用
1.1 低剂量糖皮质激素安全有效
GC因其强效的抗炎作用，广泛应用于许多疾病，如RA、癌症、严重过敏、哮喘、慢性阻塞性肺疾病脑肿胀和多发性硬化症。然而，由于严重的副作用( 肾上腺功能不全、高血糖、库欣综合征、骨质疏松、Charcot关节病等)，重复使用和（或）高剂量使用往往是不可取的。这些副作用恶化时，GC治疗是在长期给予重复高剂量。这些并发症往往是由于全身广泛分布的GC受体所致。大量临床研究均已证明，给予RA患者中大剂量GC治疗，虽可加速对于患者的病情的控制，但长期应用治疗会对患者产生较大的毒性。
Marlies等的研究结果显示，低于5 mg的GC剂量与死亡风险的增加无关。同时发现在RA早期，使用一种疾病修饰药物和最初的中剂量GC治疗方案(>7.5 但≤ 30 mg强的松剂量) 与疾病治疗药物和最初高剂量GC(>30 mg强的松剂量) 相比，疗效不差，并多次被证明比甲氨蝶呤单药治疗更有效。Yang等发现，长期低剂量GC治疗与RA患者肝相关死亡率无关，可能是风湿科医生常用抗病毒治疗导致。关于GC暴露和死亡率，存在一些因疾病严重程度而造成的影响。想要充分解释结果，需要非常大的样本进行调查研究或者有针对性的研究来进一步研究这一关系。
特别是针对病情短于一年者，早期治疗时给予GC用药可有效控制类RA患者的破坏性进展。GC治疗RA能够对基质金属蛋白酶、炎症因子的释放进行抑制，进而促进患者预后的改善。同时，针对早期RA患者以低剂量用药可有效促进患者晨僵、关节肿胀等症状的缓解，降低红细胞沉降率（ESR）与C反应蛋白（CRP）等炎症指标水平，且不会增加患者的胃肠道与水肿等不良反应。已有研究证明低剂量GCs对心血管事件无过多影响，对BMD无影响。
1.2 糖皮质激素对血糖、血脂代谢影响
GC治疗引起的常见副作用是高血糖和胰岛素抵抗。GC驱动肝脏糖异生和拮抗胰岛素介导的葡萄糖处理引起的高血糖。然而，关于口服GC治疗是否会在某种程度上导致糖尿病（DM）的发生，这是一个潜在的不可逆转的事件。重要的是，没有研究考虑剂量、时间、GC使用时机和DM的风险。王凌等分析RA患者服用低剂量GC后对其糖代谢造成的影响可见，活动期RA患者经低剂量GC用药治疗3个月~半年后，患者的空腹血糖水平、餐后2h血糖水平、糖化血红蛋白水平、胰岛素水平均没有出现显着的变化，故可见针对RA患者以低剂量GC用药后不会对其糖代谢造成明显的影响。
关于血脂异常在未治疗的RA中已被描述，并在治疗后经疾病修饰抗风湿药物或GC改善。然而，人们普遍认为GC对脂质代谢有不利影响。在女性RA患者中GC治疗组血糖、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白水平均无明显升高。在RA患者中，小剂量GC治疗与HDL-c升高有关，而不增加LDL-c或甘油三酯，这些脂质变化总体上被认为是有利的。
1.3 糖皮质激素治疗RA对骨质的影响
关于GC的副作用方面，许多研究已经研究了GC对RA患者骨折风险的影响。尽管如此，关于风险的大小还没有明确的共识。目前的分析方法不允许考虑GC治疗的剂量、持续时间，从而妨碍明确了解患者的骨折风险及其个别治疗模式。Park等报道显示RA患者骨质疏松发生率是正常人的2倍。
目前对RA患者发生骨质疏松的机制尚未完全明确，一般认为与患者年龄、病程和疾病活动有关，尤其是GC的使用大大增加了骨质疏松的发生。近年来不少国外研究发现, 长期应用小剂量GC治疗RA有益处, 并可能有延缓骨质破坏的作用。GC主要通过作用于再生和愈合周期中的关键功能而影响骨骼健康和骨折风险。GC已被证明同时影响破骨细胞和成骨细胞的功能，导致骨修复中断。这种对骨重塑的影响削弱了骨骼，使其更加脆弱，骨折风险更高。骨骼的脆性也导致骨矿物质的减少。骨骼的脆性还会导致GC治疗者的骨密度降低。GC对骨折风险的影响可能与剂量、暴露时间、给药之间的潜伏期、对骨再生的影响以及暴露后的恢复有关。
对GC副作用的关注促使人们做出巨大努力，在不影响效率的情况下改善安全状况。例如1969年上市的一种具有抗炎和免疫抑制作用的泼尼松龙的恶唑啉衍生物，引起的骨质疏松和生长迟缓的严重程度低于其他类固醇。同样需注意的是，关于研究治疗RA的药物的保骨作用通常是在小规模的短期研究中得到评估。而关于GC治疗RA对骨质的影响需要经过精心设计的长期、大规模试验来回答这个问题。
1.4 激素与DMARDs联合应用
低剂量GC通常与合成DMARDs联合使用，最常见的是甲氨蝶呤，显着地降低了患者症状严重程度。最佳使用低剂量GC有可能改善RA患者的长期预后。GC在治疗RA方面有着长期的良好疗效和安全性，这使得它们被纳入了治疗这种疾病的指南中。例如，欧洲抗风湿病联盟(EULAR) 的指导方针建议在合成的DMARD单药(或合成DMARDs的组合) 中加入GC，因为它们被证明是一种初步的疗效显现。加拿大风湿病协会的治疗建议指出，GC( 口服、肌注或关节内注射) 可作为RA患者初步治疗策略的一部分，也可作为等待DMARD 生效或等待DMARD生效时作为桥梁治疗的一种选择。低剂量GC与DMARDS的结合可能在联合保护方面有很大的益处，也在可以接受的安全范围内。
有大量证据表明，低剂量的GC结合常规DMARD可以显着减缓疾病的进展，并增加疾病的进程。因此，GC仍然是治疗RA和其他全身炎症和自身免疫性疾病的一种有用的辅助治疗方法。GC降低副作用的其他方法还处于发展的早期阶段，目前看来低剂量GC与DMARD联用是最佳方案、可以改善RA患者的长期预后的可能性最大。
1.5 糖皮质激素联合中药使用
赵凌应用MTX、LEF联合小剂量泼尼松治疗29例EORA，结果临床缓解9例，明显进步7例，疗效明显4例，有效率为69. 0% 。袁桂芬等用雷公藤多苷联合泼尼松治疗老年肾病综合征，治疗组采用雷公藤多苷联合中小剂量泼尼松治疗，对照组采用大剂量泼尼松治疗。治疗6个月后治疗组总缓解率(85.7%) 明显高于对照组(66.7%)，治疗组复发率(14.3%) 明显低于对照组(36.1%)。雷公藤联合泼尼松减少了泼尼松的用量，仅减轻激素的不良反应，可提高疗效，GC联合中药治疗老年疾病有一定的优势，GC联合中药治疗EORA方面有待进一步研究。
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小结
GC是具有强效抗炎和免疫抑制作用的经济高效的药物，同时其风险，如与死亡率的关系，对骨质、血脂、血糖等等影响促使研究者通过各种对其剂量、给药方式、联合用药等以及人群样本调查试验促使GC保持甚至提高抗炎效果的同时尽量减少副作用，努力使GC治疗的益处与潜在风险相平衡，提高患者依从性。由于GC本身的矛盾性质，以及患者使用的动态化，及给药方式、剂量上的差异性，低剂量GC使用已被大量试验证明死亡风险低，是有效安全的。但GC对骨质、血糖、血脂的影响还需要经过精心设计的长期、大规模试验来回答这个问题。GC受体与RA发病机制的特别关系可作为临床治疗新靶点，GC与DMARD、中药联合用药值得进一步研究，作为在RA治疗中有60年历史的老药，将不断发挥新作用。
文献来源：南奕阳，林红菊，袁林 糖皮质激素治疗类风湿关节炎的研究进展 世界最新医学信息文摘 .18(62):75-79.
作者：南奕阳1，林红菊1，袁林湖2
1. 北民族学院医学院；2. 湖北民族学院附属民大医院
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