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郑大一附院
郑东院区呼吸内三科
对慢性阻塞性肺疾病急性加重定义相关问题的几点思考
慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是一种常见的、可防可治的，以持续呼吸道症状和气流受限为特征的疾病。反复的慢阻肺急性加重造成了严重的家庭和社会负担，是慢阻肺患者死亡的重要原因。但由于其异质性，急性加重定义至今难以统一且缺乏细节。各个临床研究所采用的定义均有所差别，极大地削弱了研究的可行性和结果的可信性。同时，既往急性加重史是其未来发生风险最强有力的预测因子，而其定义的缺乏使得临床上指导治疗、判断预后缺乏客观标准。本文对慢阻肺急性加重的异质性、定义的变迁、定义的争议点、是否需要修改定义等问题阐述如下。
一、慢阻肺急性加重的异质性
1．病因的异质性：
慢阻肺急性加重的病因各异，据估计，约2/3~3/4的急性加重是由病毒和（或）细菌感染所诱发：上呼吸道病毒感染是始动因素，继发气道内的细菌感染，由此促使急性加重发生；常见的感染病毒为人鼻病毒、呼吸道合胞病毒和流感病毒，其中以鼻病毒最为常见；而继发的细菌感染，部分是新细菌的感染，部分是由于慢阻肺患者气道定植细菌的扩增，如流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌、铜绿假单胞菌。另有约1/3的急性加重由非感染因素诱发，主要包括：空气污染如细颗粒物（PM2.5）的短期暴露、接触变应原、应激、治疗依从性差等。
2．起病形式的异质性：
Aaron等研究了1 995次慢阻肺急性加重的发作模式，根据患者日记卡中的症状评分，将急性加重分为突发型和渐进型：56%的患者为突发型急性加重，即出现前驱症状的当天即发生急性加重；44%的患者为渐进型急性加重，即前驱症状出现平均4 d后发生急性加重。突发型较渐进型急性加重期症状更加明显，但恢复期短，且发现具有病毒（流涕、咽痛）或细菌（脓性痰）感染表现的更容易突发型急性加重。但起病形式与急性加重诱发因素之间的关系仍需更多研究。
3．发病机制的异质性：
慢阻肺急性加重的共同发病机制为在各种诱因刺激下，呼吸道炎症反应加重、黏液分泌量增加、肺潴留加重，导致呼吸道症状加重。但不同诱因诱发的炎症反应不尽相同，Bafadhel等将其分为细菌型、病毒型、嗜酸性粒细胞（EOS）炎症型与少炎症型四种表型，并统计出其分别占急性加重的55%、29%、28%、14%。四种表型的发病机制有所差异，临床特点及对治疗的反应性也不相同，生物标志物可帮助区分。
4．生物标志物的异质性：
生物标志物与慢阻肺急性加重的病因和发病机制密不可分，亦是指导治疗和预后的重要参考因素。研究表明，预测细菌型、病毒型、EOS炎症型的最佳生物标志物分别是痰白细胞介素（IL）-1β、血清CXC趋化因子配体（CXCL）10以及外周血EOS。而近年来的研究又发现病毒感染的急性加重患者血IL-6、单核细胞趋化蛋白（MCP）-1和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平高于不合并病毒感染的患者；而血降钙素原、痰正五聚蛋白3、痰TNF-α的升高均提示细菌感染。
5．症状的异质性：
与病因的异质性相呼应，慢阻肺急性加重期的症状同样存在异质性，因此给临床识别带来一定困难。Anthonisen等在1987年提出急性加重的主要症状为呼吸困难、痰量增加和咳脓性痰，次要症状包括在过去5 d内有上呼吸道感染、胸闷、流涕、无原因的发热、喘息加重、呼吸次数和心率比平时增加20%；并根据出现主要症状的多寡将急性加重分为3型，由此指导抗生素治疗。该标准及分型沿用至今，且目前诊断慢阻肺急性加重仍主要依赖临床表现。
6．频率的异质性：
慢阻肺急性加重的频率同样具有异质性，部分慢阻肺患者更易发生急性加重事件。慢阻肺全球创议（GOLD）版将每年发生≥2次急性加重定义为"频发急性加重"，发生率为14%~34%；这类患者的健康状况较非频发者更差；且频发急性加重状态随时间变化保持稳定，即未来的随访期仍频发急性加重。但就慢阻肺总体人群而言，急性加重频率存在波动性与不稳定性：41%的患者急性加重的发生并不持续，即某些年发生急性加重而某些年未发生；发生持续急性加重（3年中每年发生急性加重≥1次）的危险因素主要包括：基线症状多、既往急性加重史、CT检查显示小气道功能异常、IL-15水平降低、IL-8水平升高。
7．严重程度和治疗的异质性：
慢阻肺严重程度的分级与治疗相关。根据治疗措施的不同，将慢阻肺急性加重分为轻度、中度和重度：单纯用短效支气管扩张剂治疗为轻度；短效支气管扩张剂基础上联合抗生素和（或）糖皮质激素为中度；需要住院或急诊治疗为重度。其中，>80%的急性加重在门诊就诊即可；而对于住院治疗的重度急性加重患者，又根据呼吸频率、意识状况、辅助呼吸肌的使用、纠正低氧血症所需的面罩给氧浓度、高碳酸血症的有无分为"无呼吸衰竭"、"急性呼吸衰竭-不危及生命"、"急性呼吸衰竭-危及生命"3型。
8．异质性之间的关联：
慢阻肺急性加重异质性之间存在相互关联，病因异质性与起病形式、发病机制、生物标志物、症状、频率和严重程度都具有相关性，因此临床上需要区分病因，明确严重程度，决定合适的治疗场所并采用个体化治疗方案。
二、慢阻肺急性加重定义的变迁
自Anthonisen等提出慢阻肺急性加重分型之后，至20世纪90年代中期，主要形成两派观点：一派提出急性加重症状至少持续2 d才可诊断，初步细化了"基于症状"的定义；另一派量化急性加重期和稳定期症状的差异，如症状的恶化使得患者需要调整治疗药物或不得不寻求医生的帮助，逐渐形成"基于事件"的定义。"基于症状"和"基于事件"的定义各自有其优缺点。"基于症状"的定义聚焦于症状恶化问题，切实解决患者所需，且通过日记卡等手段，还能发现未报告的急性加重；但症状的"恶化程度"如何界定，始终是其定义不清的症结，同时过分依赖患者的回顾性信息，诊断的准确性存疑。"基于事件"的定义聚焦于患者是否因症状加重而改变治疗方案，直接而易于统计，但受限于患者对症状的识别力及医疗资源的可获得性，大大低估了部分患者的急性加重频率；据统计，约50%的急性加重事件并未报告；且该方法将医生的治疗处理作为诊断本身，不符合临床上从诊断到治疗的原则，在实际工作中应用有限，多用于临床研究。
Rodriguez-Roisin于2000年提出急性加重的新定义：在平稳的状态下出现持续的症状恶化，超出平时的正常变异，起病急并需调整原治疗方案。笔者总结了GOLD报告与我国慢阻肺诊治指南/共识对急性加重定义的变迁（表1），发现其主要包含急性加重的三大特征：呼吸道症状加重，超出日常变异，改变原治疗方案。这三大特征构成评价急性加重的基石，却由于缺少定义的具体细节而引起诸多争议。
表1慢阻肺全球创议（GOLD）报告及我国相关指南/共识中慢阻肺急性加重定义的变迁
指南/共识
慢阻肺急性加重定义
GOLD 2001
需要医疗干预的呼吸道症状的恶化
GOLD
以患者呼吸困难、咳嗽和（或）咳痰超过正常变异为特征的急性发作事件，可能造成基础常规用药改变
GOLD
呼吸道症状的恶化，超出正常变异，需要改变治疗药物
GOLD
呼吸道症状急剧恶化，需要改变治疗方案
慢阻肺诊治指南（2002）
在疾病过程中，患者短期内咳嗽、咳痰、气短和（或）喘息加重，痰量增多，呈脓性或黏液脓性，可伴发热等炎症明显加重的表现
慢阻肺诊治指南（）
患者以呼吸道症状加重为特征的临床事件，其症状变化程度超过日常变异范围并导致药物治疗方案改变
慢阻肺急性加重诊治专家共识（）
一种急性起病的过程，慢阻肺患者呼吸系统症状出现急性加重[典型表现为呼吸困难、咳嗽、痰量增多和（或）痰液呈脓性]，超出日常的变异，并且需要改变药物治疗
慢阻肺急性加重诊治专家共识（）
（1）呼吸症状急性恶化，导致需要额外的治疗；（2）临床定义：一种急性起病的过程，慢阻肺患者呼吸系统症状出现急性加重[典型表现为呼吸困难加重、咳嗽加剧、痰量增多和（或）痰液呈脓性]，超出日常的变异，并且导致需要改变药物治疗
三、慢阻肺急性加重
定义的争议点
1．症状加重最短持续时间：
Rodriguez-Roisin在提出急性加重的新定义的同时，规定了"持续的"症状恶化至少24 h，但不排除一些患者在更短的时间内发生症状极具恶化。基于大型随机对照试验（RCT）研究，慢阻肺急性加重的症状加重应至少持续2~3 d。需要强调的是，和Rodriguez-Roisin的观点一致，尽管"持续"规定了加重期的时间框架，但突发型急性加重患者短时严重的症状恶化并不能因时间过短而排除诊断。
2．症状加重通常持续时间：
GOLD 和中国专家共识均提出急性加重症状通常持续7~10 d，但可能更久。有86.1%的急性加重能在35 d内使症状恢复到基线水平，但有4.6%的急性加重在3个月内仍无法恢复至加重前状态。
3．两次急性加重间隔时间：
尽管部分文献将急性加重间隔时间定义为"从一次急性加重开始至下一次加重开始的天数"，但更多大型RCT均将其定义为"从一次急性加重结束（药物治疗结束或症状好转）至下一次加重起始的天数"并认为最短间隔时间为7~10 d。但有部分学者认为既然约20%的急性加重在35 d内无法恢复，那么最短间隔时间应定为4周。同时，明确急性加重间隔时间，还有助于区分某次急性加重是上一次的复发还是新发的独立的急性加重。Hurst等认为若此次急性加重距上一次急性加重发作起始间隔≥8周，则是新发急性加重；否则，则是上一次急性加重的复发。
4．如何判定超出正常变异：
近年来，常采用自评量表如日常症状评分、慢阻肺评估测试（CAT）与慢性肺部疾病急性加重工具（EXACT）来判定症状变异程度。研究认为症状评分连续2 d≥6分、CAT评分较基线变化≥4分、EXACT评分连续3 d高出基线水平≥9分或连续2 d高出基线水平≥12分均可作为"超出日常变异"的依据。
5．生物标志物指导诊断与治疗：
血C-反应蛋白（CRP）和降钙素原对指导急性加重抗生素治疗有重要意义。研究发现血EOS≥300个/μl时，慢阻肺急性加重风险升高约1.3倍，吸入型糖皮质激素（ICS）能够获益，明显降低急性加重风险，但同时应注意ICS的不良反应。如何寻找兼顾有效性与安全性的EOS的阈值，尚待进一步研究。
四、慢阻肺急性加重
定义需要修改吗？
美国胸科学会（ATS）年会关于慢阻肺急性加重定义是否需要修改进行了辩论。正方观点认为现有定义主要依据患者对症状的感知，不能体现出急性加重的不同病因及发病机制，因此需要修改，应加入经验证的生物标志物，起到辨清病因、指导诊疗的作用。正方提出慢阻肺的定义应类比冠心病的定义，当慢阻肺演变至症状不稳定、有加重趋势时，定义为"不稳定性慢阻肺"，此期呼吸困难加重，但氧饱和度、呼吸频率、心率、CRP均处于正常范围；该期需要调整药物，否则将进展为"慢阻肺急性加重"，不仅呼吸道症状恶化，还伴有氧饱和度的下降及CRP、血白细胞计数的升高，若此时继发高碳酸血症，则称为急性呼吸衰竭。反方观点则认为临床指标预测急性加重优于生物标志物；目前关于生物标志物的研究众多，但始终无法获得与急性加重风险高度相关的生物标志物，部分原因正是因为急性加重病因的异质性与复杂性，因此寻找一种适用于所有急性加重的生物标志物是不切实际的。
综上所述，慢阻肺急性加重具有病因、起病形式、发病机制、生物标志物、症状、频率、严重程度、治疗等的异质性。尽管不同病程中症状持续时间、间隔时间、正常变异范围有所不同恰恰是其异质性的表现，但对这些细节却始终缺乏明确而统一的界定。同时，是否需要推出包含生物标志物的新定义存在争议。对病因及发病机制的进一步探究将是研究生物标志物的必经之路，而探讨患者急性加重的发病症状与时间模式，同病因联合起来分析，寻找其中规律，将有助于对患者采取个体化治疗，提高治疗效果，减轻家庭和社会经济负担。
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