ALK基因重排在晚期非鳞NSCLC中的发生率低于EGFR突变，大约为5%~7%。随着ALK-TKIs的开发成功，ALK重排阳性NSCLC患者的治疗水平不断提高。真实世界研究表明，如果患者能接受多种ALK-TKIs序贯治疗，总生存期可达89.6个月。在今年CSCO期间推出的《中国临床肿瘤学进展 》一书中，中山大学肿瘤防治中心杨云鹏教授和张力教授发表了一篇关于ALK阳性非小细胞肺癌研究进展的文章，让小编带领大家看看有哪些进展。
一、针对晚期ALK重排阳性NSCLC的靶向治疗
（一）晚期ALK重排阳性NSCLC的一线治疗
ALK重排阳性NSCLC的靶向治疗研究汇总
上下滑动查看内容☟克唑替尼作为第一代ALK-TKIs，曾是ALK基因重排阳性晚期NSCLC的标准一线治疗。在PROFILE1014研究中，ALK阳性NSCLC患者接受克唑替尼作为一线治疗，较接受培美曲塞联合铂类化疗，ORR显著提高（74%vs45%，P<0.001），PFS显著延长（10.9月vs7.0月；HR=0.45；95%CI 0.35~0.60）。ALEX研究是一项比较阿来替尼与克唑替尼用于ALK阳性NSCLC一线治疗的临床研究。该研究入组了IIIb期/IV期ALK阳性NSCLC患者，允许无症状的中枢神经系统转移患者入组。患者1:1随机接受阿来替尼或克唑替尼治疗。主要终点为研究者评估的PFS，次要研究终点包括ORR，DOR，OS和安全性等指标。152例患者接受了阿来替尼治疗，151例患者接受了克唑替尼治疗。结果表明，在ITT人群中，相比克唑替尼，阿来替尼显著延长了患者的PFS（34.8月vs10.9月；HR=0.43；95%CI 0.32~0.58）。在基线有中枢神经系统转移的患者中，阿来替尼组合克唑替尼组的中位PFS分别为27.7个月和7.4个月（HR=0.35；95%CI 0.22~0.56）；在基线没有中枢神经系统转移的患者中，阿来替尼组和克唑替尼组的中位PFS分别为34.8月和14.7月（HR=0.47；95%CI 0.32~0.71）。ORR方面，阿来替尼组为82.9%，克唑替尼组为75.5%（P=0.09）。中位DOR阿来替尼组为33.3个月，而克唑替尼组仅为11.1个月（HR=0.33；95%CI 0.32~0.71）。安全性方面，3~5级AEs的发生率低（44.7%vs51.0%），因AEs导致剂量减低的患者比例（22.4%vs25.2%）仍低于克唑替尼组，患者耐受性更好。J-ALEX是一项在日本开展的随机、开放标签的III期临床研究。既往未使用过ALK抑制剂的ALK阳性晚期NSCLC患者按1:1随机接受阿来替尼或克唑替尼治疗。主要终点是由独立审查机构评估的PFS。ASCO年会公布了最新随访的结果，再次证明了ALK阳性NSCLC患者接受阿来替尼作为一线治疗，较接受克唑替尼治疗PFS显著延长（34.1月vs10.2月；HR=0.37；95% 0.26~0.52）。此外，在安全性方面，阿来替尼优于克唑替尼。阿来替尼3~4级AEs的发生率（36.9%vs60.6%），因AEs导致剂量中断的患者比例（34.0%vs67.3%），以及终止治疗的患者比例（11.7%vs23.1%）均明显低于克唑替尼组。ALESIA研究入组了初治晚期或转移性ALK阳性NSCLC，入组患者2:1随机分配接受阿来替尼或克唑替尼治疗。主要研究终点为研究者评估的PFS。该研究表明，阿来替尼组的PFS显著更优，研究者评估的克唑替尼组和阿来替尼组的中位PFS分别为11.1个月和尚未成熟，HR=0.22（95%CI 0.13~0.38），P<0.0001。同时，阿来替尼的中枢神经系统活性更高，针对中枢神经系统肿物的ORR，克唑替尼和阿来替尼分别为21.7%和72.7%。阿来替尼可显著降低中枢神经系统进展风险，HR为0.14（95%CI 0.06~0.30）。本研究同样证实，阿来替尼具有更好的安全性。克唑替尼组和阿来替尼组SAE发生率分别为25.8%和15.2%；3~5级AEs发生率分别为48.8%和28.8%。ALTA-1L研究评估了既往未接受过ALK-TKI治疗的ALK阳性NSCLC患者中，布加替尼对比克唑替尼的疗效。该研究纳入ALK阳性的IIIb/IV期NSCLC患者，允许无症状的中枢神经系统转移患者入组。患者按1:1随机分配至布加替尼组或克唑替尼组。主要研究终点为独立影像评估委员会评估的PFS。次要终点包括ORR、OS及安全性等指标。研究达到了主要终点，独立影像评估委员会评估的中位PFS在布加替尼组尚未达到，克唑替尼组为9.8个月；1年PFS率两组分别为67%和43%，具有显著的统计学差异（HR=0.49，P=0.0007）。研究者评估的PFS组间已有统计学差异，布加替尼组和克唑替尼组分别为未达到和9.2个月（HR=0.45，P=0.0001）。亚组分析显示，无论患者年龄、性别、种族、基线时有无脑转移及先前有无接受过针对局部晚期或转移性疾病的化疗，布加替尼组在PFS均展现出优势。ITT人群中，确认的ORR在布加替尼组为78%。安全性方面，两组因不良事件停药的比例分别为11.8%和8.8%。ASCEND-4研究中，色瑞替尼在未经治疗的ALK阳性IIIb/IV期患者中，中位PFS达到16.6个月。但其胃肠道毒性较大，主要不良反应为腹泻（85%），恶心（69%），呕吐（66%）。
综上，除了克唑替尼外，目前NCCN指南也推荐二代ALK抑制剂阿来替尼，布加替尼及色瑞替尼用于ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗。基于充足的临床研究证据及良好的安全性，指南建议优先选择阿来替尼。值得注意的是，目前尚且缺乏大型头对头的临床研究，评估究竟哪种二代药物作为一线治疗疗效更佳。此外，另一个二代ALK抑制剂恩莎替尼也在I/II期临床研究中展现了一线治疗的良好效果（PFS 26.2个月），其与克唑替尼比较用于一线治疗的随机对照III期临床研究（eXalt3）目前正在进行中。第三代ALK抑制剂劳拉替尼与克唑替尼头对头比较用于ALK阳性NSCLC一线治疗的CROWN研究也正在进行，结果值得期待。
（二）ALK抑制剂耐药机制及后续治疗
克唑替尼耐药机制
第一代ALK抑制剂克唑替尼在使用1年左右，约一半患者会产生获得性耐药，耐药机制分为三大类型（如图）。第一大类型是ALK本身的二次变异，第二大类型为旁路激活，第三大类型为病理类型转化，如转化为小细胞肺癌，但是相当大比例的患者耐药机制不明。第二代ALK抑制剂耐药机制与克唑替尼存在差异。二代ALK抑制剂耐药机制中，ALK点突变更多，达到50%~70%。其次，二代ALK抑制剂耐药突变位点也与克唑替尼存在差异，35%~60%为G1202R突变，而该突变在克唑替尼耐药患者中发生率仅为10%。值得注意的是，不同二代ALK抑制剂的常见耐药位点也并不相同。第三代药物劳拉替尼耐药机制研究也在不断开展，近期的一项研究表明，ALK的复合突变，如I1171N+D1203N，C1156Y+L1198F及E1210K+D1203+G1269A等可能是劳拉替尼耐药的原因。
在一代ALK抑制剂克唑替尼耐药后，使用二代药物色瑞替尼、阿来替尼或布加替尼作二线治疗，总体ORR为38%~71%，PFS为5.7~16.7个月，颅内有效率为45%~67%。二代ALK-TKIs中横向比较，色瑞替尼疗效偏差，而布加替尼疗效最优，但因缺乏大型临床研究进行比较，因此目前无法明确哪款二代ALK-TKIs更好。由于不同二代ALK抑制剂对于克唑替尼耐药位点的抑制谱存在差异，因此推荐在克唑替尼耐药后，再次进行活检及基因分析，明确具体耐药机制，从而个体化地选择二代ALK抑制剂。如C1156Y对于色瑞替尼耐药，但对布加替尼敏感。此外，三代药物劳拉替尼也是克唑替尼耐药后患者的选择之一。近期发表在JCO的一项研究表明，在59例仅接受过克唑替尼治疗的患者中，使用劳拉替尼的ORR高达73%，PFS为11.1个月（95%CI 8.2月to未达到）。考虑到劳拉替尼是二代ALK抑制剂耐药后的重要挽救性治疗手段，是否将提前使用争议较大。但如果患者出现G1202R突变导致克唑替尼耐药，由于二代药物均对该位点突变无效，劳拉替尼可能是更好的二线治疗选择。
二代药物耐药后，劳拉替尼则成为重要的治疗选择。在139例接受过1种或多种二代ALK抑制剂后耐药的患者中，使用劳拉替尼ORR可达40%，中位DOR为7.1月（95%CI 5.6月—24.4月），中位PFS为6.9月。值得注意的是，劳拉替尼在这类患者中的效果与耐药机制密切相关。在存在ALK基因变异的患者中，有效率高达69%，而在不存在ALK基因变异的患者中，有效率仅为27%。因此，在经过二代ALK抑制剂治疗失败后，强烈建议进行二次活检及基因分析，对于ALK依赖性耐药机制，劳拉替尼才是理想选择。除劳拉替尼外，二代药物的贯续使用也是可行的策略。ASCO年会汇报了一项布加替尼用于二代ALK抑制剂耐药后患者的II期临床研究的初步结果。该研究目前共入组20例患者，使用布加替尼的有效率达40%，中位PFS达6.4个月。同样需要注意的是，二代药物的合理序贯使用应该基于患者的耐药机制。近期发表的一项多中心回顾性研究表明，患者接受阿来替尼后出现耐药，如耐药原因为G1202R突变，则使用布加替尼无效；如耐药原因为I1171N突变，则使用布加替尼疗效较好。
二、针对ALK重排阳性NSCLC的新辅助/辅助治疗
由于ALK阳性患者使用ALK抑制剂可以获得理想的客观有效率，因此，一系列评估ALK抑制剂在新辅助及辅助治疗中地位的临床研究正在进行。一项近期发表的研究评估了克唑替尼在N2淋巴结阳性，且ALK基因重排阳性NSCLC患者中新辅助治疗的效果。该研究中共有11例患者接受了克唑替尼作为新辅助治疗，10例患者取得了部分缓解；10例患者的肿瘤得到了R0切除，2例患者取得了病理的完全缓解；且毒副作用可耐受。由于缺乏大型临床研究的结果，目前ALK抑制剂作为新辅助/辅助治疗尚不是标准，但这类研究的结果值得期待。
三、针对ALK重排阳性NSCLC的免疫治疗
总体来讲，单独的免疫治疗用于ALK阳性NSCLC患者疗效不佳。IMMUNOTARGET研究评估了免疫治疗单药在驱动基因阳性晚期NSCLC患者中的疗效。该研究共纳入来自10个国家，24个中心，共551例NSCLC患者，其中23例患者为ALK基因重排阳性。在这些患者中，没有患者取得客观缓解，中位PFS仅为2.5个月。TMB低以及肿瘤浸润淋巴细胞数量少等因素可能是ALK阳性NSCLC患者使用免疫治疗疗效不佳的原因。值得注意的是，将免疫治疗与其他治疗联合运用时，可能对ALK阳性NSCLC患者产生疗效。如IMPOWER 150研究的亚组分析发现，对于EGFR/ALK基因变异阳性的患者亚组，在紫杉醇/卡铂/贝伐珠单抗的基础上联合PD-L1单抗Atezolizumab治疗，较单纯紫杉醇/卡铂/贝伐珠单抗化疗，患者有生存获益的趋势。因此，尽管单药治疗疗效不佳，但免疫治疗与化疗/抗血管生成治疗联合用于ALK阳性NSCLC仍值得进一步研究。
小结
由于ALK抑制剂的开发成功，晚期ALK基因重排阳性NSCLC患者的预后得到了极大的改善。将来可针对ALK抑制剂在辅助/新辅助领域展开研究，并深入探讨免疫治疗在ALK基因重排阳性NSCLC患者中的合理运用，以期进一步提高这部分患者的治疗水平。
文章
文章来源：ALK阳性非小细胞肺癌治疗进展——杨云鹏 张力
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