近几十年来，医学研究者们都试图利用人类免疫系统的自然力量来对抗癌症，寻找绕过肿瘤用来阻止癌症防御系统的方法。
癌症疫苗作为免疫疗法的一种形式，通过刺激或恢复人体自身的免疫系统，来防止癌症发展或杀灭现有的肿瘤。随着医学的进步，个性化新抗原疫苗已成为精准医疗的目标之一，被全球的生物医药公司争相研究。
近日，发表在《自然》的一项最新研究发现，一种新的mRNA个体化新抗原疫苗，在治疗胰腺癌的I期临床研究中，表现出良好的安全性和出色的疗效。50%接受肿瘤切除后的胰腺癌患者在接种定制疫苗的18个月后没有复发迹象。
图源《nature》杂志
外界专家称，在经过30年的失败经历后，这是胰腺癌mRNA疫苗第一个可证明的成功试验，尽管仍处于初步阶段，但这一发现具有里程碑意义。
说起此次惊艳整个医学界的mRNA疫苗，其中的受益人之一当属——芭芭拉·布里格姆 (Barbara Brigham)。她在秋天被诊断出患有胰腺癌，这让她本就悲惨的生活（失去了长期患病的母亲及丈夫）遭受了毁灭性的打击。
据相关数据显示，胰腺导管腺癌是美国癌症相关死亡的主要原因之一，约90%的患者在诊断后两年内死亡。手术切除和全身细胞毒性化疗的组合已显示可改善临床结果，然而，即使手术切除，患者的复发率仍然很高，接受手术后辅助化疗（ACT）的患者5年生存率仅为约20%，而未接受辅助化疗（ACT）的患者仅为10%，因此，对于手术切除的胰腺导管腺癌患者，对新疗法的医疗需求尚未得到满足。
74岁半退休的芭芭拉在主治医生的建议下，除手术和化疗外，还进行了mRNA疫苗autogene cevumeran（BNT122）的临床实验。该技术与用于制造COVID-19 疫苗的技术相同。基本上有两种疫苗——一种是作为预防感染的预防性疫苗，另外一种是治疗性疫苗。芭芭拉接受了一种治疗性mRNA疫苗，以训练她的免疫系统对癌细胞保持警惕，从而降低癌症复发的风险。
Balachandran 博士的早期疫苗试验为芭芭拉带来了最大的希望。她的肿瘤于 年 10 月被切除，并采用了为她制作的个性化 mRNA 疫苗。除了化疗和单剂免疫疗法外，她还接受了9次疫苗的注射，并于9月完成治疗。与疫苗试验中的其他人一样，她每3个月进行一次CT扫描，以确定癌症是否复发。
“到目前为止我感觉很好，还没有检测到癌症，”她激动地说道。现在，在她的诊断将近三年后，定期扫描的结果显示她的胰腺中没有发现任何癌症的迹象。研究者说：我们的最终目标是让每位癌症患者都能像Barbara一样。
个体化mRNA疫苗vs“万癌之王”，50%的患者18个月后无复发
在美国临床学会（ASCO）年会上，BioNTech公司宣布，其基于mRNA的个体化新抗原特异性免疫疗法autogene cevumeran (BNT122)，与PD-L1阻断剂atezolizumab（阿替利珠单抗，Tecentriq）和化疗连用，在治疗接受手术切除的胰腺癌患者的I期临床试验中获得积极结果。早期结果展现出这种组合疗法的良好疗效及安全性。
BNT122是个体化新抗原mRNA疫苗，当细胞发生癌变时会产生新抗原，而正常细胞中不会产生，这就致使人体的免疫系统可以识别这些新抗原并且对它们产生免疫反应。然而很多肿瘤细胞中这种新抗原的表达水平很低，不足以激发人体免疫系统产生强烈的免疫反应。
这款疫苗能够通过提高新抗原的表达水平而激发更为全面的免疫反应，提升免疫系统对肿瘤的杀伤力。
在此项临床试验中，19例胰腺癌患者采取手术切除后接受阿替利珠单抗，继而8剂疫苗，再接受改良FOLFIRINOX化疗12个周期，最后再接受1剂疫苗加强。
初步结果显示，16例患者（84%）在手术后9.4周接种了BNT122，50%（8/16）的患者检测显示诱导出新抗原特异性T细胞。在中位随访时间为18个月时，获得新抗原特异性免疫反应患者的无复发生存期（RFS）显著长于无疫苗激发免疫反应的患者。获得免疫反应组中位RFS尚未达到，未获得免疫反应组中位RFS为13.4个月。这表明有50%的患者18个月后无复发！
目前，癌症疫苗中疗效及预防复发效果较为突出的当属树突状细胞疫苗及个性化新抗原疫苗等，在德国、日本也有树突状细胞疫苗用于临床辅助治疗多种癌症，如肺癌、肝癌、肾癌、乳腺癌、皮肤癌等，这是癌症患者治疗的新希望。
想寻求国内外治疗新技术帮助的患者，在经济条件允许的情况下，可以先将病理报告、治疗经历及出院小结等资料提交至无癌家园医学部（四零零六二六九九一六）进行初步评估。
详情请戳：里程碑！肿瘤病灶完全消失，无癌生存3年！mRNA疫苗让胰腺癌患者重获新生！
创新细胞免疫组合！利用mRNA疫苗提高CAR-T的疗效
说到BioNTech公司，其公司另外一款靶向实体瘤的新一代CAR-T疗法BNT211也属于明星产品。它将靶向CLDN6抗原的CAR-T疗法与表达CLDN6抗原的mRNA疫苗CARVac相结合。
这项正在进行的临床试验是世界上首次利用 mRNA 疫苗来增强CAR-T 细胞功能的尝试，也是第一个靶向CLDN6的细胞疗法。
在这项试验中，共纳入了22例患者（其中21例患者可评估疗效）。肿瘤指征包括睾丸癌（n=13）、卵巢癌（n=4）、子宫内膜癌（n=1）、输卵管癌（n=1）、肉瘤（n=1）、胃癌（n=1）和1例肿瘤原发不明。
截止 8月16日，对21例可评估患者的疗效评估显示，最佳总缓解率 为 33%，疾病控制率为 67%，其中1例完全缓解（CR）、6例部分缓解（PR）和7例患者病情稳定（SD）。这意味着，超过60%的患者病情控制稳定或显著缩小30%以上，甚至完全消失！
特别值得一提的是，这款联合疗法的第2剂量组在睾丸癌伴有淋巴衰竭的患者中(n=7)显示出了更强的抗癌效果，客观缓解率高达57%，疾病控制率高达85%。
在收集研究数据时，1例先前接受过六线化疗的睾丸癌患者仍处于持续的完全缓解状态。研究人员指出，这是一例基线时肿瘤块较大的患者，在CAR-T细胞治疗6周后显示出令人印象深刻的肿瘤消退，仅12周，肺部的转移灶全部消失，评效达到完全缓解的状态。
睾丸癌典型患者治疗情况
综上，BNT211临床试验结果初步证实，CLDN6 CAR-T细胞联合CAR-T的RNA疫苗（CARVac）在剂量探索阶段显示出良好的安全性，并显示出令人鼓舞的疗效。mRNA疫苗（CARVac）可用于改善CAR-T细胞的抗肿瘤作用，为利用CAR-T细胞治疗难治性实体瘤提供了一种新的策略。
国内首款！个性化肿瘤新抗原疫苗LK101注射液获批临床！
3月15日，据国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，北京立康生命自主研发的个性化肿瘤新抗原疫苗——“LK101注射液”的新药临床试验申请（IND）获批（受理号：CXSL212），用于治疗晚期实体瘤。
据无癌家园获悉，这款产品是国内首个获批进入临床阶段的个性化肿瘤新生抗原疫苗，也是首个获批进入临床阶段的完全个性化的mRNA编辑产品，是国内mRNA肿瘤疫苗领域的里程碑事件。
图源来自国家药品监督管理局CDE官网
12月22日，LK101注射液提交新药临床研究申请（IND）并获受理。这款个性化肿瘤新生抗原疫苗采用的是mRNA-DC（mRNA-树突状细胞）疫苗的形式，通过编码肿瘤新生抗原的mRNA体外转染树突细胞疫苗，兼具了mRNA疫苗和DC疫苗的优势。这款疫苗不仅安全性高、耐受性好，还能使患者获得长期的抗癌效应。
在国内开展的LK101注射液治疗术后肝癌患者的临床试验中显示，LK101 注射液具有良好的安全性和耐受性，且未出现I级以上与药物相关的不良反应，所有患者均检测到体内抗肿瘤新生抗原免疫反应的激活；实验组受试者术后复发率和生存率均表现出明显优势。
除了mRNA疫苗外，树突状细胞（DC）疫苗是近年来新兴的一种生物治疗恶性肿瘤的方法，已越来越受到肿瘤专家的关注和认可。作为人体免疫防御系统的重要成员，树突状细胞的抗原提呈功能最强，素有免疫系统的“哨兵”之称，因其细胞向外延伸出许多树枝状的突起而得名。
肿瘤新抗原疫苗前景无限，未来可期！
肿瘤治疗性疫苗历经多年发展，其出现称得上是肿瘤治疗领域的一次革命。而新抗原将掀开肿瘤个性化免疫治疗的新篇章，使得患者的免疫细胞如T细胞能够像导弹一样自主追踪和精准攻击肿瘤细胞。多肽疫苗、树突细胞疫苗、mRNA疫苗等不同路径的尝试，已经在恶性黑色素瘤、肺癌、脑胶质瘤等肿瘤治疗领域取得了一定的临床疗效，展示了良好的应用前景（见下图）。
代表性的新抗原肿瘤疫苗临床研究
截至12月31日，在国际临床试验注册平台（clinicaltrials.gov)上注册的新抗原疫苗相关的临床试验共90项。其中，美国49项居首位，中国24项位列第二。在适应证方面，主要集中在突变负荷较高的恶性黑色素瘤(12％)、肺癌(9％)等实体瘤类型中。在疫苗类型方面，一半以上(47项)的临床试验采用的是多肽/蛋白疫苗，其次是树突细胞疫苗(20项)和核酸疫苗(DNA疫苗10项，mRNA疫苗7项)。在研究进展方面，大部分(86项)的临床试验仍处于I期或II期，只有少数几项进入III期。
小编有话说
目前，以新抗原为基础的肿瘤疫苗临床试验正在如火如荼地开展，在不同肿瘤类型中取得疗效突破的好消息也不断传来。个性化新抗原肿瘤疫苗已经在延长晚期实体瘤患者生存期方面展现了不错的实力。
随着肿瘤和免疫相互作用机制的深入理解，肿瘤新抗原疫苗将开启精准治疗的新时代。尽管个性化新抗原肿瘤疫苗的研发和应用还存在诸多的挑战，但是随着对新抗原预测研究的持续深入和验证数据库不断积累，以及树突细胞疫苗、mRNA疫苗等不同路径的尝试已经在临床上得到积极验证，新抗原肿瘤疫苗的研发脚步正在不断加快，预计未来几年将迎来飞速发展，给广大肿瘤患者带来福音。
本文为无癌家园原创
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