《Pituitary》杂志 年10月15日在线发表法国Lasolle H , Ilie MD , Raverot G 撰写的综述《如何控制进袭性泌乳素瘤？Aggressive prolactinomas: how to manage?》（doi: 10.1007/s11102-019-01000-7. ）。
进袭性泌乳素瘤的定义是:尽管有多巴胺激动剂的治疗和手术，但放射影像学上的侵袭性肿瘤无法通过手术治愈，且肿瘤生长速度异常快速。在某些情况下，发生转移瘤，定义为泌乳素癌，是最常见的继发性垂体癌。
对垂体泌乳素瘤和垂体泌乳素癌的治疗资料进行文献检索。
当最佳的标准化治疗(高剂量卡麦角林、手术和放射治疗)失败时，替莫唑胺，一种烷基化药物，是目前最好的选择，可以控制约50%所治疗的泌乳素瘤的肿瘤生长，提高患者的总体生存率。然而，长期完全缓解发生在有限的肿瘤亚群中。在替莫唑胺治疗前(帕瑞肽、肽受体放射性核素治疗)或替莫唑胺治疗失败后，可在部分进袭性泌乳素瘤中讨论使用替代药物。
尽管替莫唑胺的使用取得了显著的改善，但由于这些肿瘤中的大多数是耐药的或在随访期间会复发，所以仍然需要替代药物。患有这种罕见疾病的患者应该有机会参加其他类型罕见癌症的临床试验，如酪氨酸激酶抑制剂或免疫治疗。
引言
泌乳素瘤是垂体最常见的肿瘤，占所有垂体瘤的大约50%。典型的泌乳素瘤表现为女性生育年龄的微腺瘤。多巴胺激动剂(DA)是一线治疗，通常能让激素和肿瘤得到控制，既安全又耐受性好。然而,一些泌乳素瘤，尤其在男性和在遗传背景下的泌乳素瘤，更具有进袭性，需要与其他治疗方式一同治疗才能达到控制。
在文献中这些进袭性泌乳素瘤未能得到很好的定义，而且存在考虑把肿瘤大小、肿瘤侵袭或对多巴胺激动剂的耐药当作进袭性垂体瘤的同义词的某些混淆。
根据ESE（欧洲内分泌学会）指南，进袭性泌乳素瘤被定义为不能通过手术治愈的放射影像学上的侵袭性肿瘤，而且肿瘤生长速度异常快速，或尽管进行最佳的标准化治疗，仍有与临床相关的肿瘤生长。这个定义强调在没有肿瘤进展的情况下，多巴胺激动剂治疗泌乳素瘤未能控制激素，不应被认为是进袭性垂体肿瘤，而不像所定义的耐药性泌乳素瘤。相反，虽然泌乳素水平正常，如果肿瘤继续生长，泌乳素瘤的诊断应该受到质疑。在这样的情况下，应考虑手术进行病理分析从而有助于指导最佳的治疗选择。
根据内分泌学会的耐药性(resistant)泌乳素瘤的经典的定义，泌乳素水平正常化失败或服用标准剂量的多巴胺激动剂，肿瘤体积未能显著缩小。重要的是要注意到，这些定义不包括不耐受的患者。
多巴胺激动剂的最佳标准化剂量的定义是值得讨论的。对于大多数作者来说，服用约每周2毫克的卡麦角林的标准剂量的多巴胺激动剂，肿瘤体积缩小50%，可以相应的降低剂量。这个定义考虑到了卡麦角林的治疗，在一项大型随机性研究中，由于与不到60%接受溴隐亭治疗的女性PRL水平正常化相比，卡麦角林治疗能使80%的接受治疗的女性PRL水平正常化，PRL水平正常化和肿瘤缩小，被认为是最有效的多巴胺激动剂治疗。在怀疑耐药前，应使用最大剂量多巴胺激动剂治疗进行至少3-6个月的试验。
最具耐药性的泌乳素瘤为大腺瘤(>80%)，而男性侵袭性肿瘤中更容易发生耐药性(风险呈十倍的增加)。男性肿瘤表现为临床上更进袭的进程，例如有更多的术后频繁复发，治疗中肿瘤进展，(多巴胺激动剂和放疗，及更频繁发展成垂体癌。事实上，在ESE（欧洲内分泌学会）调查中的41例进袭性垂体瘤或垂体癌中，有75%的为男性。此外，MEN1和AIP突变，在大约14%的儿童和青少年出现，是独立的预测多巴胺激动剂的因子。然而,只有罕见的合并MEN1突变的垂体癌病例已经得到报道。
因此，大多数泌乳素巨腺瘤是由多巴胺激动剂治疗控制的，不应被全部视为进袭性泌乳素瘤。在最近的研究系列中，18例大于60mm的泌乳素巨腺瘤中有11例中位间隔20个月达到PRL正常化。
造成耐药性的根本机制并未被完全得到理解，并且可能是D2（多巴胺2型）受体表达减少或下游信号级联改变的结果。有人提出了与泌乳素瘤进袭性相关的许多因素，包括生长因子(血管内皮生长因子[VEGF]的过表达,和表皮生长因子(EGF)]，基因调节侵袭性，分化和增殖性，粘附分子的表达(减少E-钙粘蛋白[cadherin]/连环蛋白[catenin]复合物的表达)升高,基质金属蛋白酶9 [matrix metalloproteinase 9]的表达较高与基因组的不稳定性(整个Chr11的丢失和1q臂的增益在进袭性肿瘤中更为常见，而Chr12的三体伴HMGA2的过表达也得到报道。此外，在男性和女性中，雌激素受体α的低表达与肿瘤大小和侵袭性，病理标志物，手术治愈、多巴胺激动剂耐药和肿瘤进展的相关性有统计学意义。
垂体癌，被定义为存在远处转移，是罕见的(0.2%的垂体肿瘤)，与预后不良(生存期短于1年)相关。泌乳素垂体癌是在分泌ACTH的垂体癌之后的第二常见的垂体癌，在ESE（欧洲内分泌学会）发表的40例垂体癌中有15例调查为PRL垂体癌。筛查转移性病变应该在有不一致的泌乳素增加的情况下进行，没有明显的局部肿瘤生长或部位特异性症状提示转移可能(颈部/背部疼痛或神经系统不适)。中枢神经系统通常是转移的第一部位，其次是颈部的淋巴管链（lymphatic chains）和全身性定位(肝、骨、和肺)
在这篇文章中，我们将综述进袭性分泌泌乳素的垂体肿瘤的患者的治疗选择，通常需要多模式治疗。目前最常用的治疗方法是垂体手术、放疗和替莫唑胺(TMZ)等，但其他的药物治疗正在兴起。
手术
手术是治疗耐药性泌乳素瘤患者的首选方法，以使由于肿瘤的肿块效应造成的症状得以迅速缓解。此外，据报道，在专家的帮助下，61例对多巴胺激动剂药物表现出耐药性的患者中有22例(36%)病情得到了缓解。即使进袭性泌乳素瘤的缓解率较低(< 10%)，手术方法可以控制神经系统症状和明显降低PRL水平，以及所需多巴胺激动剂的剂量。
正如ESE（欧洲内分泌学会）指南所建议的，在神经系统症状(严重头痛，急性视力丧失，视交叉受压)，甚至患者接受过多次手术等情况下，应与外科专家讨论进行手术。
放射治疗
对于尽管接受了药物治疗和手术但仍在生长的垂体肿瘤，放射治疗是最佳的选择。即使没有长期的随机鑫研究，对肿瘤进展的作用表现得仍令人满意。对泌乳素分泌作用较不明显，可能需要许多年才能达到。在回顾性研究中，激素控制
对泌乳素瘤的激素控制，在约50%的患者中能够成功，且约90%的患者能够控制肿瘤，但放射治疗前肿瘤的病程很少被描述。分割外放疗和立体定向放射外科治疗两者似乎效果相同。选择应由专家进行，视患者年龄、肿瘤体积/形状和与视交叉的距离而定。虽然副作用(垂体功能减退，脑瘤、脑膜瘤、视神经病变、血管性病变等等)会限制对惰性的垂体肿瘤使用放射治疗，而在生长中的进袭性垂体肿瘤的风险-收益平衡是完全不同的。
替莫唑胺
TMZ是具有亲脂性特性和通过血脑屏障的能力的烷基化化疗药物。它是一种著名的治疗胶质母细胞瘤神经肿瘤的药物。TMZ采用循环口服给药，剂量为150-200 mg/m2，连续服用5天的28天标准疗程。另一个协议根据其辐射敏感特性，包含首先给予TMZ，每日剂量为75 mg/m2，连续6周，且联合放疗，随访6-12个月的“标准化”疗法。
在报道首次成功用于垂体肿瘤的治疗，随后发表的一些成功的案例报告。从那时起，已经发表的回顾性研究和报道的垂体各亚型肿瘤约160例。泌乳素瘤是继促肾上腺皮质激素垂体肿瘤之后第二常见的肿瘤类型，占约30%的已发表的病例。最近,欧洲内分泌学会报告166例患者接受TMZ治疗，部分患者以前曾被报道过，共40例泌乳素瘤(25例进袭性垂体肿瘤和15例垂体癌)。约40%的患者被观察到有进袭性垂体肿瘤或垂体癌，有完全反应的很罕见。相比总体反应率。泌乳素瘤患者对替莫唑胺的反应率相当好，在超过50%的治疗过的泌乳素瘤中肿瘤明显缩小，而20%的患者出现疾病进展。在反应上男性和女性之间没有差异。
在作出响应的情况下，替莫唑胺（TMZ）显示出明显改善总体生存的作用，且在最近的系统综述中，据估计，所有接受TMZ治疗的患者的5年总体生存率为57%。在我们的研究系列中，泌乳素瘤的中位生存期估计为42个月，而其他亚型为40个月(图1)。
当考虑到所有垂体肿瘤亚型时，患有功能性肿瘤的患者和接受相关的放射治疗的的患者，反应更好。然而,大多数患者接受相关的TMZ和放射方案，在使用TMZ治疗之前，未进行放射治疗（如图2所示），而与其他患者相反，正在接受TMZ治疗的但放射治疗未能控制肿瘤生长患者。这会引入一些偏倚，在第一组患者中有更好的反应，可以用放射治疗本身来解释，而第二组由于选择较多的对辐射有抵抗性的进袭性垂体瘤，预后较差。
没有标准化的TMZ治疗持续时间。大多数患者接受治疗的时间为6至12个月，和推荐的对胶质母细胞瘤治疗的持续时间相同。然而，在有反应的情况下，长期治疗似乎是有益的，这些患者的总体生存率较高(5年的总体生存率大于90%)。此外,大多数因出现再生长而接受第2次疗程的TMZ治疗的患者会有治疗失败。还必须强调，即使TMZ的短期耐受性比较好，对年轻患者进行长期治疗，要关注血液学方面的毒副作用和骨髓增生异常综合征的风险。因此，必须仔细评估风险/收益。
仍然需要确定的预测反应的因素。在胶质母细胞瘤中，MGMT（甲基鸟嘌呤甲基转移酶）(一种修复甲基化碱基的酶)表达以及对其启动子的甲基化的作用已在回顾性研究中得到证实。由于缺乏技术标准化，结果是不一致和受限的，然而，免疫组化评估中MGMT表达低似乎与更好的反应相关。也有提及尤其是MSH6等错配的修复蛋白的作用。
在敏感的病人中，在前3-6个月，观察到肿瘤体积减少和激素水平下降的首个迹象。此外，ESE（欧洲内分泌学会）指南建议不管MGMT状态如何，测试3-6个周期的治疗以确定个体反应。在我们的实践中，根据临床和生化耐受性，只要观察到有对肿瘤和激素的作用，就要维持TMZ的治疗。然而，经过24个周期的TMZ治疗，只要激素水平和肿瘤得到控制，我们倾向于减少剂量(半量)。在患有泌乳素瘤的背景下，泌乳素水平可能有助于治疗监测。
很少有患者接受过与TMZ相关的治疗另一种药物，如卡培他滨（capecitabine）、贝伐单抗（bevacizumab）、沙利度胺（thalidomide）或BCNU（卡莫司汀），而且从这么低的患者数量不能得出可靠的结论。
图1替莫唑胺治疗泌乳素垂体肿瘤后的生存概率估计。从Lasolle等发表的数据得出的生存曲线，包括6例PRL垂体癌、9例进袭性PRL垂体肿瘤，中位随访期19个月(0 - 66个月)。
图2图示一例年轻男性的进袭性PRL垂体肿瘤控制的强化治疗策略。一例18岁男性因双侧眼球突出，发现巨大的泌乳素巨腺瘤，诊断时(i)，在MRI上可见其延伸至视神经管并侵袭颅底骨质，[矢状面T1 钆剂强化(a)、冠状面T2 (b)、冠状面T1钆剂增强(c)和轴向T1 钆剂增强(d)]。泌乳素水平为94800μg / L (e)。该患者使用高达1毫克/天的增加剂量的卡麦角林(cabergoline, CAB)治疗。由于对肿瘤大小与泌乳素分泌的效果有限，在4个月的治疗后被建议行经蝶窦手术(TSS)。病理报告证实2b 级PRL垂体肿瘤(ki67: 9%，有丝分裂计数n = 5，p53阳性)。经蝶窦手术(TSS)后, PRL从24000下降到10300年μg / L,且在服用卡麦角林(1毫克/天)的情况下降到8600μg / L (e)。然而,9个月后，尽管仍服用卡麦角林，PRL水平上升，MRI显示在两处海绵窦中和在鞍上/视交叉后(II)均有巨大的残留肿瘤。为应对出现的对治疗的抵抗性，(根据STUPP方案)开始放射治疗(RT)联合TMZ治疗。TMZ首次给予的每日剂量为75 mg/m2，连续6周，并联合放疗，再进行6个周期的TMZ治疗，剂量为每日200mg / m2。如图示(III) 中的MRI所示，进行6个周期的TMZ治疗后，肿瘤明显缩小，伴最后随访时PRL下降到1240μg / L(e)。
其他细胞毒性药物
其他细胞毒性化疗已经过测试，但没有成功的证据。CCNU(洛莫司汀）与5-FU（5-氟尿嘧啶）的相关性已在4例泌乳素瘤(3例进袭性垂体肿瘤，1例垂体癌)中得到评估。仅有1例患者被发现有肿瘤体积的缩小，在治疗6个月后最终死于另一种疾病，而另外3例患者无明显的反应。在这项研究中，在一例进袭性泌乳素瘤中，卡铂化疗导致适度的激素和肿瘤反应，但由于血液学毒副作用不得不停止。对1例进袭性泌乳素瘤，在12个月期间，联合应用CCNU、甲基苄肼（procarbazine）和依托泊苷(etoposide)治疗，引起肿瘤稳定，但随后肿瘤生长并导致患者死亡。在Lasolle等的研究中，2例泌乳素垂体癌分别用卡铂-依托泊苷和5Fu-奥沙利铂（oxaliplatin）治疗，未观察到有反应。在Pernicone等的研究中，3例泌乳素垂体癌联合使用顺铂（cisplatin）、甲基苄肼、洛莫司汀（lomustine）和长春新碱（vincristine）治疗，同样没有反应。
最近采对进袭性泌乳素垂体瘤和垂体癌试用靶向性治疗。
帕瑞肽（Pasireotide）
使用成像和组织学研究，在泌乳素瘤中已经显示，会表达生长抑素受体(SSTR)的不同亚型。免疫组织化学和转录分析显示出亚型1、2 、5的表达。然而，使用第一代的生长抑素类似物的结果令人失望，而且报道中只有一例耐药的泌乳素瘤使用奥曲肽（octreotide）治疗成功的病例。
最近的生长抑素类似物帕瑞肽（pasireotide），可靶向多种生长抑素受体，最近被报道对2例患者有对泌乳素分泌及肿瘤增殖的作用。一例泌乳素巨腺瘤患者有很长的多巴胺激动剂耐药的病史，需要2次手术，使用帕瑞肽治疗后显示泌乳素水平快速正常化。MRI显示病变出现坏死，使用帕瑞肽治疗后，疗效维持7年，并能让卡麦角林停药。第二例耐药的泌乳素大腺瘤患者接受过2次手术，加上常规放疗和伽玛刀放射外科治疗。帕瑞在2个月内使泌乳素的水平正常化，且在23个月时发现，肿瘤体积缩小75%。没有副作用,尤其在这些患者中没有出现糖尿病。在肿瘤免疫组化的检测中，两例患者均有SSTR5的高表达。
除了报告的这2例进袭性功能型泌乳素瘤，另有一例55岁女性患有巨大的静默性多激素垂体-1阳性垂体肿瘤，虽然接受过2次垂体手术，临床上仍有明显的肿瘤残留，帕瑞肽(LAR 40毫克/月)治疗4个月后，显示肿瘤缩小和视野改善。
这些有希望的结果表明，在进袭性泌乳素瘤患者中，尤其是对有SSTR5高表达的患者，在建议使用TMZ等化疗药物前，可以试用帕瑞肽。应该要强调的是SSTR5表达是罕见的，因为在我们的研究中，21例泌乳素大腺瘤中只有3例出现SSTR5表达。
肽受体放射性核素治疗
对进袭性垂体肿瘤，根据SSTR在泌乳素瘤中的表达及成像显示大多数垂体病变的摄取放射性标记生长抑素类似物(111In-Pentetreotide, 68Ga-DOTATATE)，已有人提出，可进行肽受体放射性核素治疗(PRRT)。
在文献中已确认有6例患者接受PRRT治疗进袭性泌乳素瘤。三例采用111In-DTPA-Octretide，1例使用68Ga-DOTATATE， 2例使用17Lu-DOTATOC治疗。两例使用111In-STPA-Octretide治疗的显示有效果：第一例显示5个周期的治疗后肿瘤体积缩小76%（无随访资料报道）；第二例显示肿瘤体积缩小95%，血浆泌乳素水平降低91%，7年后效果保持不变。其他的病人由于开始治疗后几个月病情恶化或死亡而迅速停止治疗。没有明显的副反应的报告。还有一例患有进袭性的生长激素-泌乳素肿瘤的患者，治疗没有成功。
需要进一步的研究以更好地评价适合这项治疗的患者、以SSTR表达为特征、以及用药开始治疗的最佳时间和时机。
mTor（雷帕霉素靶蛋白）抑制剂
在垂体肿瘤，尤其在泌乳素瘤中的PI3K/AKT/mTor通路激活的证据，和观察到的mTor抑制剂对细胞增殖的体外作用，带来尝试使用依维莫司（everolimus）治疗进袭性垂体肿瘤和垂体癌。首次报告，在两例ACTH分泌肿瘤中，没有显示有显著效应。此外,对1例进袭性分泌泌乳素的垂体肿瘤以及TMZ治疗失败的1例混合性GH-PRL垂体肿瘤，依维莫司治疗失败。最近有报道，一例使用依维莫司（everolimus）治疗最初用TMZ治疗的进袭性PRL垂体肿瘤有效。这项研究显示，在12个月的治疗后，肿瘤大小有明显但适度的缩小，PRL血浆水平略有下降。这例患者所观察到的轻微副作用包括糖尿病，需要甘精胰岛素和dpp4抑制剂治疗。
酪氨酸激酶抑制剂
EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)已经在使用TKI的在鼠和人类原代细胞培养的促肾上腺皮质激素细胞和泌乳素实验中均显示有抑制ErbB1和ErbB2的双TKI抗肿瘤和抗分泌作用，lapatinib（拉帕替尼），比gefitinib（吉非替尼）更有有效的作用。Cooper等报道了2例进袭性泌乳素瘤患者接受拉帕替尼治疗。最近,他们报道另外4例患者，其中包括1例垂体癌。经过6个月的治疗，一例患者肿瘤体积缩小22%，3例肿瘤体积稳定，2例出现进展。3例患者的泌乳素水平下降42 - 78%，3例上升。我们已经报告使用拉帕替尼治疗1例分泌PRL的垂体癌患者无效，患者迅速死亡。我们也发现间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂（ALK TKI）克唑替尼（crizotinib），随后被尝试用于这例患者，也失败了。
血管内皮生长因子(VEGF)的靶向治疗
抗血管内皮生长因子（VEGF）药物的抗血管生成作用是其抗肿瘤作用的机制。使用IHC（免疫组化）已在垂体肿瘤中发现VEGF的表达。在这个背景下，抗VEGF的单克隆抗体，贝伐珠单抗，已经在一些促肾上腺皮质激素细胞垂体肿瘤中使用，在部分患者中显现有较长时间的稳定作用。在ESE的调查中，部分患者接受贝伐单抗治疗，显示有部分的反应，然而没有提供关于肿瘤类型的详细信息。最近,与多巴胺激动剂联合使用抗VEGF TKI治疗，在诱导的泌乳素瘤小鼠模型中，引起肿瘤血管形成明显减少，限制肿瘤生长，伴诱导血管形成正常化的协同作用。这些结果表明，在人泌乳素细胞垂体肿瘤中开展研究的潜力。
免疫治疗
文献中已有报道，一例分泌促肾上腺皮质激素细胞的垂体癌，接受抗PD1 纳武单抗（nivolumab）和抗CTLA4伊匹单抗（ipilimumab）的联合治疗，观察到有令人印象深刻的反应被。患者出现垂体肿瘤体积缩小59%，肝转移体积缩小92%，并且出表明显的激素反应。
垂体腺瘤的免疫组化研究已证实，在大多数功能性垂体肿瘤，尤其是泌乳素瘤，中，有PD-L1的表达；在mRNA研究也是如此。免疫检查点抑制剂因此可能代表着有希望成为进袭性泌乳素瘤的治疗靶点。
结论
虽然进袭性泌乳素垂体瘤很少见，它们代表着一种治疗上的挑战。第一种的治疗选择是使用最大耐受剂量的卡麦角林(高达1毫克/日），建议进行减瘤手术从而有助于多巴胺激动剂（DA）起作用。挑战性的几个月的帕瑞肽治疗似乎是一个安全的选择，因为如果显示有效，可能会避免更积极的治疗和潜在的副作用。
在肿瘤生长的情况下，不管采用的是多巴胺激动剂治疗或采用帕瑞肽治疗，应建议放射治疗，并对部分患者应与一个多学科团队讨论联合放射治疗与替莫唑胺（TMZ）治疗(取决于残留的肿瘤大小、病理标志物等)。识别有远处转移是TMZ治疗的明确指征；但是，对局部的进袭性垂体肿瘤开始接受TMZ治疗的时间仍是一个有待讨论的问题。
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