来源：NPL新闻
通过组合分子测量的种种新方法，可以得到有史以来最精准的肿瘤图像。英国国家物理实验室（NPL）正在探索这种方法背后的科学。
想象一下，肿瘤就像患者体内快速增长的一座城市
医生可以扫描患者来定位肿瘤，就像卫星可以扫描地球并绘制城市地图一样。科学家可以通过组织样本和基因测序技术观察肿瘤细胞群，从而以站在“街面”的角度了解肿瘤。但是，目前还无法将肿瘤中每个细胞的所有相关信息结合起来用以指导诊断和治疗。我们驾驭这座城市及其变化的能力是不完整的。例如，无法仅仅凭借一种科学技术就捕捉到肿瘤的所有细节，并在智能手机上可放大、可缩小地重现图像。在没有更完整的肿瘤图像的情况下，科学家和医生们只能在未知的领域徘徊。来自英国国家物理实验室（NPL）的Josephine Bunch博士说：“除非我们完全了解肿瘤是如何形成的，否则很难制定出下一波的癌症治疗方法。”但Bunch博士领导的国际团队认为，他们现在拥有了绘制肿瘤完整地图的技术，而这正是目前迫切需要的。该团队凭此技术荣获了英国癌症研究大奖(Cancer Research UK" s grand Challenge award)，并获得了1600万英镑的奖金。
这里就是开展测量的地方
Josephine Bunch博士的团队尝试绘制出几种癌症的每个细节，并将完整的肿瘤组织按照其内部的单个细胞及分子编目分类。他们专注于研究刺激肿瘤生长（新陈代谢）的过程，以改进相应的诊断和治疗水平。她说，这就像为肿瘤拼接一个“谷歌地球”。根据Bunch的说法，没有一个地方能比NPL更适合应对这一挑战，毕竟NPL是英国的国家测量机构。这里的团队掌握着英国千克标准，在全国各地设定时间，并校准英国国家医疗服务体系（NHS）的所有放射治疗机。Bunch说，他们的工作就是开展可复现的测量。这将是他们大挑战计划的重点，因为他们试图创建可以由世界上任何科学或医疗团队复现的肿瘤地图。根据Bunch的说法，这个团队“不存幻想”，从未曾将此视为很容易的事情。这是因为他们面临的任务是要在测量了某些相对较大的东西（整个肿瘤）后，立马测量某些非常小的东西（单个细胞内的单个分子），转换速度要尽可能的快。“但如果我们对自己的方法没有很大的信心，我们就不会接下这个活儿，”她补充道。当你想要绘制某些东西时，首先跃入脑海中的方法就是拍摄。在科学领域，你可能认为这意味着显微镜和扫描。Bunch却有不同的想法。她解释道：“如果你用显微镜看，那么你最常看到的就是那个组织的结构组成。”在传统方法中，这需要用到一种化学着色剂来发光标识你选择要寻找的细胞和分子。尽管在很多方面这样的做法都很有用，但Bunch表示，该方法在两个方面会存在不足。首先，只是观察肿瘤的整体结构和形状，你也就只是了解肿瘤内不同类型的细胞，以及它们是如何相互作用的。其次，使用化学着色剂意味着“你必须知道你在寻找什么”，因为这些着色剂显示的是“一种特定的蛋白质，并且所处的位置也正是你寻找的地方。”这个挑战可不是在于测量科学家们清楚寻找的东西。“如果我们知道要找的是什么，那就已经找到了，”Bunch说。相反，他们需要测量一切事物，并通过这些数据来发现模式。Bunch的团队要做的是，以不偏不倚的方式尽可能全面地测量肿瘤的化学特性和分子细节，以达成这个目标。他们通过结合一系列以前从未使用过的技术来做到这一点。
化学“快照”
该团队在NPL实验室的研究项目跨越了不同领域，研制产品各式各样，既有新激光器，也有世界上仅此一台的机器。每一种专门的仪器都是围绕着一种叫做质谱的测量技术建造的，这种技术是根据分子的独特质量来检测分子的。它可以追溯到20世纪初，但在过去的几十年里，科学家们研制出了一系列新的仪器，它们利用质谱数据来绘制被分析样品的图像。“我们要做的就是在一个地方测量尽可能多的分子，”Bunch说。然后，将仪器的焦点沿着样品进一步稍稍移动，并再次进行相同的测量。“我们在样本中的数十万个位置进行这样的操作，因此最终获得了大量数据，然后就可以通过不同的方式来挖掘这些数据，”她补充道。根据这些数据，可以识别分子并显示它们在样品中的位置。而这一切都是用不偏不倚的方式来寻找科学家期待寻找的特定类型的分子或细胞。
图为运用质谱成像技术制作的肠癌样本图片。人工上色代表了分子的测量结果，并显示了不同类型的组织——红色是肠线组织，绿色是肿瘤组织，蓝色是肌肉组织。
图片来源：Zoltan Takats，Renata Filipe-Soares（伦敦帝国理工学院）；Nicole Strittmatter，Gregory Hamm，Richard Goodwin（英国阿斯利康制药公司Astra Zeneca）；Rory Steven，Adam Taylor，Alan Race，Spencer Thomas，Rasmus Havelund，Josephine Bunch (NPL)。
Bunch解释说，质谱分析的问题在于，不同仪器的工作方式也不同，这意味着每次实验只能测量样品的某些特性。这就握着智能手机的你准备用地图app寻找餐厅，结果发现需要切换到不同的应用才能看到不同类型的餐厅。
也就是说，你可以用一台仪器测量相对较大的对象，例如完整的肿瘤组织，然后再用另一台仪器获得该样本中微小细节的可靠信息，例如组织中单个细胞内的分子。这就是为什么Bunch的团队会发明出他们将要使用的各种各样的技术，然后再将多种仪器结合在一起，以前所未有的细节来绘制肿瘤。这些技术包括一种先进的外科手术刀（称为iKnife），这种仪器可以在手术过程中区分健康组织和癌变组织，以及能够识别细胞内的单个分子和药物。研究小组通过观察小鼠和患者的肠、乳腺和胰腺肿瘤样本开始着手这项研究。
从三种类型的癌症开始
Bunch说，他们选择上述这几种癌症是因为它们“对于测量都表现出了各不相同的挑战”。这些组织类型差异明显，因此，针对这些癌症的测试技术可以确保将来能应用于尽可能多类型的癌症。通过放大和缩小这些肿瘤，研究小组能够挑选出这些癌症的关键特征。他们还将把这些数据与某些药物的工作原理进行对比，与制药合作伙伴AstraZeneca分享数据，以帮助加快研究结果转化为新的治疗方法。
该研究小组计划使用不同的仪器放大检查肿瘤的重要区域。
图片来源：Zoltan Takats，Renata Filipe-Soares（Imperial College London）；Nicole Strittmatter，Gregory Hamm，Richard Goodwin（Astra Zeneca）；Rory Steven，Adam Taylor，Alan Race，Spencer Thomas，Rasmus Havelund，Josephine Bunch（NPL）。
他们还着眼于如何在临床环境中使用这些仪器，包括病理实验室和监测治疗。“我们设想将质谱成像技术更充分地应用于临床治疗，”Bunch说，“我们希望展示我们的测量结果是如何优于传统方式的。”其中一种方法是使用iKnife，它可以在手术过程中收集与这些癌症患者相关的重要信息。但他们计划更进一步。“如果病人不需要进行手术就可以进行这些测量，那就更好了。”她说。因此，他们与剑桥学院的Kevin Brindle教授合作，研究他们的绘图，了解这些绘图与先进的核磁共振成像（MRI）扫描结果匹配的程度。通过将他们的数据与Brindle教授的数据进行比对，Bunch希望开发出一种最不具侵入性的方法来了解肿瘤的侵袭性，并监测治疗是否有效。但接下来是与数据相关的挑战。Bunch估计，用一种技术创建一个图像就将产生大约100千兆字节的数据。“我们将在五年内使用多种技术收集成百上千张这样的图像。因此，该项目的一个巨大挑战是管理、挖掘和共享那些弥足珍贵的数据。”团队已经在努力寻找解决问题的方法。一旦他们的数据库完成，下一步将集中研究测量和绘图范围，使其能包含有关肿瘤的最重要的信息。“我们的想法是，我们可能会发现一些东西，然后你就可以用一种稍微更有针对性的方式来观察它们，”Bunch说。正是这些更具有针对性的观察可以发现药物的新靶点，或发现有关肿瘤的特征以指导新的测试或扫描方法。
任何人都可以进行的测量
这个项目除了上述种种技术野心，Bunch还希望其他人能够复现这个团队的测量。她说，这是帮助改善患者治疗前景的唯一方法。“对我们来说，这项工作还有一点非常重要，那就是提供可靠的方法，并且这些方法可以被其他实验室使用。我们将制作一个可搜索的大型数据库，其中包含我们显示肿瘤图谱的‘谷歌地球’，这些数据将免费提供给世界各地的研究人员。我们不会想成为唯一拥有这些测量技术的人。”为患者带来改变前面还有一段漫长而艰难的旅程。但是Bunch一心希望他们的肿瘤图谱能给患者带来不一样的体验。“我们想要找到诊断癌症的新方法，我们想要开发新的治疗方法，我们希望对患者的治疗过程产生重大影响，从他们第一次被诊断出癌症，一直到贯穿始末的治疗过程。”想要实现这一目标，关键的一点就是要让患者和公众参与到正在进行的这项研究的设计和评估阶段。来自伦敦帝国理工学院的研究护士Kelly Gleason和2002年被诊断患有肠癌的Harry Hall一直参与协助Bunch团队的研究开发。团队也看到了让患者参与研究的作用和益处。Kelly说：“他们真的想要获得成果。对科学家来说，这是一个非常激动人心的时刻，对病人和任何癌症患者来说也是如此……它带来的希望是如此的让人心驰神往。”从第一天开始，Kelly和Harry就一直是Bunch团队的一员。“Bunch和她的团队早就预备好让我们参加每次会议，”Kelly说。Kelly将欢迎这个团队与帝国理工学院的患者和公众参与小组携手，一起讨论该项目参与患者的下一步工作。“这个团队一定能够实现他们的承诺，对此我信心百倍，” Kelly说。“他们非常包容，乐于学习新事物，愿意以不同的方式做事，同时专注于手头的工作任务。”Bunch已经清楚证明了这一点。“我们希望药物更加有效，”她说，“要做到这一点，你必须了解疾病的分子基础。”随之而来的就是更准确的诊断，以及“侵入性更小的测量和更加快速的回应。”目前还不清楚团队将会发现什么。“如果我们知道我们需要测量的是什么，我们早就成功了。”但他们相信，绘制肿瘤的“谷歌地球”将引导他们沿着这条道路继续前进。
——编译：李莉萍
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