肿瘤耐药：科学家或已找到癌症耐药基因 可能会改变癌症治疗格局

肿瘤的治疗（化疗）一开始大多十分有效，但是，对于部分患者，肿瘤在部分缩小后当前治疗将不再奏效，甚至在后续使用其他方案也不能取得任何治疗效果。还有另外的一种情况，即肿瘤似乎被完全清除，但是，在一段时间之后，肿瘤再次出现，原有的治疗也不能取得任何效果。在以上两种情况中，肿瘤细胞的进化起到了很重要的作用。

大多人都非常熟悉物竞天择、适者生存的达尔文进化论。在上世纪70年代，美国肿瘤学家Peter Nowell发现在肿瘤中同样存在类似的现象。如何克服这种肿瘤细胞的演变是21世纪肿瘤研究的一个热门，这一领域近来也取得了喜人的进展。

肿瘤如何进化

肿瘤的发生往往由于DNA损伤修复基因和DNA损伤时启动细胞死亡的基因发生突变所致。这使得致肿瘤的突变不能被修复或清除，这样一来，这些致肿瘤的突变就不断积累。这些异常的积累，一方面促进了肿瘤的恶性增殖，另一方面，使得肿瘤细胞的适应性更强，从而变得更易于耐药，由此产生了一个恶性循环。

治疗本身会成为驱动肿瘤细胞进化的一种选择压力。就拿前列腺癌来说，因为前列腺癌早期的生长依赖于雄激素，雄激素阻断治疗通常可以起到不错的治疗效果。但是，在一些病例中，会出现对雄激素阻断治疗的抵抗。

正常状态下，机体需要雄激素来激活雄激素受体以促进维持男性特征的相关基因的表达，除此之外，雄激素还具有其他的一些功能，包括促进前列腺组织的生长。但是，在某些情况下，如果雄激素受体的基因发生突变，那么除了雄激素之外的其他一些物质，也可以激活雄激素受体。在这种情况下，降低一个患者的雄激素水平，已经不能在抑制肿瘤细胞的生长。这就是所谓的去势抵抗型前列腺癌。这种情况下，一旦肿瘤出现转移，那么患者的预后将是极差的。

一个非常有趣的抵抗机制是，在某些治疗下，原本主要由上皮细胞组成的肿瘤，会转变为由产生激素及参与神经传导的细胞组成的肿瘤（神经内分泌细胞）。这种现象，被称为神经内分泌分化，转变而来的肿瘤细胞对传统的化疗和放疗均会产生抵抗。这种现象在前列腺癌，肺癌以及结直肠癌中均有存在，目前还没有针对这种转化的药物存在。

精准医疗

我们该怎样去应对肿瘤演变所带来的挑战。Peter Nowell在1976年就提出，个体特异性的治疗是应对这一挑战的必然选择。40年之后，随着精准医疗时代的到来，这一前人早已提出的设想终于有望实现了。

第一个特异性靶向肿瘤演化的药物是上世纪90年代获批用于临床治疗的赫赛汀。赫赛汀特异性地靶向HER2蛋白，而这一蛋白，在部分乳腺癌中驱动着肿瘤的发生发展。赫赛汀治疗乳腺癌被认为是一种个体化的治疗，因为只有20%-30%的乳腺癌高表达HER2蛋白，赫赛汀也由此成为第一个所谓的靶向药物。

赫赛汀通过与HER2蛋白结合，阻断其引起的肿瘤生长。但不幸的是，尽管大多数患者均能取得较好的治疗反应，70%的患者在接受治疗后的一年内即会出现转移。肿瘤演化是导致治疗失败的原因，在一些情况下，HER2基因出现突变，使HER2丧失了与药物结合的位点，除此之外，一些肿瘤中出现了HER3蛋白的高表达，而HER3本身促进了肿瘤细胞的增殖，而赫赛汀无法阻断其功能。

赫赛汀的耐药机制是肿瘤耐药机制的两个典型，第一个是通过某种基因的突变，第二个即为启动或关闭某种基因的表达，而这种改变，往往来自于表观遗传学层面的改变。

如何克服现存的一些困难，研究者找到了其他的一些方法，比如通过检测外周血游离DNA来分析肿瘤细胞的克隆演变。液体活检使得实时检测患者对治疗的反应成为一种可能，同时，这种手段也能够早期预测肿瘤复发。最近肺癌液体活检的研究也表明，游离DNA的监测，可以在早期反映肿瘤演化。

免疫治疗也是非常有前景的治疗，包括一种治疗前列腺的肿瘤疫苗 Provenge。研究者通过分离患者的某种免疫细胞，并在体外与前列腺癌表面特异表达的蛋白共同孵育，从而使机体从新获得对癌细胞免疫清除能力。

尽管Provenge并不能治愈转移性的去势抵抗的前列腺癌，这种治疗的确使患者的生存期延长了25%，并且毒副作用要显著低于化疗和放疗。其他的免疫治疗尽管不能治愈肿瘤，但也显著提高了患者的生存，免疫治疗被认为是近来肿瘤治疗领域最大的突破之一，目前很多不同的免疫治疗通过了临床试验并被批准用于临床。

随着我们对肿瘤演变的理解，个体化的治疗方式也应运而生。这些治疗的费用也会逐步降低，并将会成为主流。但是，目前，如Provenge这样的疗法还是过于昂贵的。

我们谈论的不仅仅是未来数十年肿瘤领域的将迎来的一场革命。在过去的40年间，癌症的生存率已经提高到原来的两倍（24%-50%）。随着个体化治疗的应用，肿瘤患者的生存有望获得进一步提高。

参考文献

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