间变性大细胞淋巴瘤临床病理和分子遗传学研究进展（一）
间变性大细胞淋巴瘤临床病理和分子遗传学研究进展（二）
系统性ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤（ALK-ALCL）
一、定义、流行病学和临床特征
根据世界卫生组织淋巴造血系统肿瘤分类，ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤（ALK-ALCL）是一种缺乏ALK蛋白表达的CD30+外周T细胞淋巴瘤，但在形态学上与ALK阳性ALCL不可区分。系统性ALCL约占非霍奇金淋巴瘤的2～3%（占外周T细胞淋巴瘤的12%），其中ALK-ALCL占15～50%。它主要发生于成人（中位年龄55～60岁），男性稍微多见。大多数病例（～50%）表现为结内病变，少数病例表现为淋巴结外受累（～20%）。最常见的结外受累部位包括肝、肺和皮肤（继发性皮肤受累）。局限于黏膜受累的疾病（典型的是上呼吸道和上消化道）往往表现出更为惰性的过程。
ALK-ALCL常为晚期阶段（III-IV）并有全身B症状。然而，中枢神经系统受累和白血病的表现是非常罕见的。约7%的病例可累及骨髓。ALK-ALCL没有明显的危险因素，无论是病毒还是其他。重要的是，一些研究表明，大多数情况下EBV编码RNA（EBER）的原位杂交和EBV潜伏膜蛋白的免疫组化均为阴性。最近文献报道了ALK-ALCL在医源性免疫抑制中与强EBV表达和BRAFV600E基因突变相关的一个个案报道。
二、组织形态学和免疫表型
淋巴结通常为弥漫性受累，由具有多形性细胞核的大肿瘤细胞，包括典型的肾形“标志”性细胞；偶尔可见Reed-Sternberg样细胞。淋巴窦浸润时可能类似于转移癌。细胞形态谱与ALK+ALCL相似，但不存在明显的形态变异（特别是“小”细胞变异）。明显的核凹痕，导致更多的“马蹄形”或“面包圈”形核，这常是重现性DUSP22基因易位病例的特征。肿瘤细胞膜和高尔基区呈CD30弥漫强阳性表达，但ALK阴性表达。CD30表达不一有助于外周T细胞淋巴瘤的诊断。其他经常表达CD30的T细胞肿瘤，如肠病相关的T细胞淋巴瘤、结外NK/T细胞淋巴瘤和蕈样肉芽肿，在临床上必须排除。偶尔出现硬化和嗜酸性粒细胞增多，需仔细观察以排除经典霍奇金淋巴瘤可能。与经典霍奇金淋巴瘤相比，ALK-ALCL很少表达PAX5，并且通常只有斑片状染色。大多数病例表达T细胞抗原，许多还显示细胞毒性表型（TIA-1，粒酶B，穿孔素）；然而，与DUSP22基因重排相关的病例通常缺乏细胞毒性标记物。与其他外周T细胞淋巴瘤相比，T细胞标记物的丢失更为频繁，还可表现为“裸细胞”表型。CD43、CD45、clusterin和CD56的表达可能对这些病例有帮助。部分病例表达EMA。少数情况下，细胞角蛋白（CK-AE1/AE3，OSCAR）和其他上皮标志物的异常表达可误诊为转移癌。
图5：ALK-ALCL表现出与ALK+ALCL相似的形态学特征。
三、分子细胞遗传学
与ALK+ALCL一样，大多数ALK-ALCL可检测到TCR基因重排。比较基因组杂交显示，ALK-ALCL具有不同于ALK+ALCL和其他外周T细胞淋巴瘤的独特基因组特征，支持其作为一个独特的临床病理实体被纳入WHO分类。ALK-ALCL显示由PI3K信号调节的基因的显性表达，包括TNFRSF8、GATA3和TMOD1，而ALK+ALCL显示RAS/RAF/MAPK信号通路异常。然而，这两个疾病均显示MYC和IFR4基因特征，这两个特征有助于将它们与其他外周T细胞淋巴瘤区分开来。
在一组病例中发现了重现性的基因易位，其中最常见的易位（约30%）涉及DUSP22位点（6p25.3）的重排，该位点编码具有抑癌活性的双特异性磷酸酶；最常见的易位是t（6；7（p25.3；q32.3），在7号染色体上用非基因物质转位DUSP22位点。DUSP22重排并不特异于ALK-ALCL，也存在于原发于皮肤ALCL和淋巴瘤样丘疹病中。与其他ALCLs相比，DUSP22基因重排ALCLs中PD-L1阳性表达率低，但共刺激基因CD58和HLA Ⅱ类阳性表达率较高。这些发现表明DUSP22基因重排定义了ALCLs分子上不同的亚群，并且与抗原性、共刺激分子表达和PD-1/PD-L1免疫检查点失活相关的免疫原性提示可能有助于其良好的预后。有趣的是，最近的一项研究表明，肌蛋白基因（musculin gene）的突变仅见于ALK-ALCL病例，93%的病例与DUSP22易位有关。另一种重现性改变是约8%的病例可检测到是TP63（3q23）重排，最常见的形式为inv(3)(q26q28)。DUSP22基因重排与预后相对良好有关（5年生存率90%），类似于ALK+ALCL。相比之下，TP63基因重排患者的预后很差（5年生存率为17%）。对于没有已知重排的病例（“三阴性”），结果也相对较差（5年OS为42%），但比那些有TP63基因重排的病例要好。值得注意的是，“三阴性”ALK-ALCL患者的平均年龄往往高于DUSP22或TP63基因重排患者，这可能部分解释了与该组预后不良有关。其他遗传学改变包括频繁的染色体获得（1q41 qter、5q、6p、8q、12q和17q）和丢失（6q21、4q和13q21-q22）。
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参考文献
[1] Pathology and genetics of anaplastic large cell lymphoma[J]. Seminars in Diagnostic Pathology..
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