【本草战肿瘤】中药治疗肿瘤的安全性评价

中药作为我国治疗肿瘤的特色， 其在肿瘤综合治疗中占据着重要的地位。客观认识、分析和评价中药的安全性问题， 对于肿瘤安全用药的科学决策起着举足轻重的作用， 并已经成为影响国际交流的关键性问题。中药的安全性评价分为临床前、临床试验( 微剂量试验和传统临床试验) 、临床上市后再评价等 3 个阶段， 在评价中要区分不同阶段、不同中药类型( 经典方剂、中药提取物等) 的评价重点， 口服类中药注重慢性毒性反应， 注射剂应关注微剂量试验与质量控制， 有毒中药要重视抗肿瘤的量-效、量-时以及中药毒性分级研究， 并且要不断完善各阶段抗肿瘤中药的安全评价方法， 如引入证候分类理论的评价理念、引入与中医治疗疾病理念相似的代谢组学和真实世界研究方法等方面的先进技术并且在借鉴国外安全性评价理念的同时要注重中医理论的自身特色。积极探索抗肿瘤中药安全性评价的方法和策略对于临床及实验研究均具有重要的意义， 并可为中药国际交流提供保障性平台。

中药在肿瘤综合治疗中占据重要地位

循证医学指导下的个体化( 辨证论治) 的综合治疗是当今治疗肿瘤的标准治疗方案。大量的临床实践表明， 中医药在稳定瘤体， 改善症状， 提高生存质量， 延长生存期方面具有明显优势作用， 并且参与肿瘤治疗的不同阶段， 可以说， 中医药与手术、化疗、放疗、生物学治疗构建成具有中国特色的肿瘤综合治疗模式。

中药用于治疗肿瘤的主要剂型为汤剂和中成药( 注射剂、口服剂、外敷剂) 两大类

不同来源中药抗肿瘤的安全性评价需要区别对待

1抗肿瘤口服类药要注重慢性毒性反应

抗肿瘤口服类药主要由辨证汤剂以及由经典名方、临床经验方制成的口服药物组成。此类药物临床疗效确切， 用药时间长久， 基本都具有较为广泛的人用历史， 因急性毒性并不明显， 导致此类药物的急性毒性试验往往很难观察到药物对动物的致死剂量， 甚至在最大给药剂量下也较难观察到受试动物的明显毒性反应。

2抗肿瘤注射剂安全性评价应关注微剂量试验与质量控制

近几十年来， 中药研发的热点是中药注射剂， 其是从中药或复方中提取、纯化、精制而成， 且常含有毒中药提取物的复合成分因其起效迅速、生物利用度高， 在肿瘤、心血管等方面发挥着传统剂型不可替代的作用， 但也由于其在机体内作用强烈， 致使引起严重不良反应， 因而在动物实验方面， 更应该注重此类药物的急性毒性等相关实验

3重视和合理评价有毒抗肿瘤中药的安全性

有毒中药是中药安全性评价的重要方面， 目前所讲的有毒中药是指治疗剂量与中毒剂量相近， 容易出现不良反应的药物。有毒中药( 砒霜、蟾蜍、斑蝥、天龙、全蝎、蜈蚣、僵蚕、南星、山慈菇等) 由于抗肿瘤作用明显已成为抗肿瘤药物的重要组成成分， 但这些药物往往引起心、肝等脏器造成损害或者引起严重的过敏反应， 故而应重视和合理评价有毒中药的抗肿瘤作用。临床应用时， 有毒中药应按照规范的加工炮制-辨证准确-“遵循十八反、十九畏”-合理配伍-严格限制剂量-正确的煎服方法 -选择适当剂型的程序合理使用， 做到“有故无殒”的效果。临床有经验医师需要加大剂量或者违反药品规定时， 应做到医师与药师共同签名确认。

完善抗肿瘤中药特色安全性评价的方法

现代临床疗效评价方法虽有基本成型的体系， 包括临床前的毒性实验、安全性药理实验、三致实验、免疫学毒性实验、药物依赖性实验以及开展Ⅰ ～ Ⅳ期临床试验， 监控不良反应等方面， 但复杂干预与辨证论治是中医治疗疾病的基本特征， 评价体系显然还需要中医学思维的参与和方法学自身的完善， 才能客观、正确的评价中药的安全性。

引入证候分类理论的评价理念

动物模型是中医药抗肿瘤研究的一个重要载体和平台， 目前中药安全性评价的主要研究方法是利用健康动物进行安全性评价， 这与中医治疗疾病采用辨证论治存在很大差异。临床实践中， 中药的运用是建立在中医证候分类理论基础上的， 即中医学认为“法随证立， 方从法出”、“有是证， 用是方”的辨证理念。以证候理论为核心， 进行肿瘤证候分类的基础上实施辨证论治， 选择相应的动物模型， 对于抗肿瘤类中药的安全性评价研究至关重要， 但是由于证候的动态性演变及其与疾病的不对应性， 因而建立既具有特异性又有广适性的证候模型具有一定的困难， 将病证结合的思路将有助于这一问题的解决。

代谢组学可从“整体理念”评价抗肿瘤中药提供方法

代谢组学是对一个生物系统的细胞在给定时间和条件下所有小分子代谢物质的定量分析， 从而定量描述生物内源性代谢物质的整体及其对内因和外因变化应答规律的科学。从代谢组学的整体观念与中药作用的整体观念的一致性的认识看， 它适用于抗肿瘤中药整体性和和复杂干预的体系研究， 其可通过动态检测生物体液代谢组图谱的变化及其趋势。

真实世界研究有利于抗肿瘤中药的临床再评价

最佳的临床试验是在真实临床环境下开展的， 且应具有受试者广泛性， 观察指标全面性， 收集药品安全性和有效性的真实性等特点。真实世界研究( real world study， ＲWS) 均符合上述特点， 在 ＲWS 中， 研究者倾向于在大样本量和广泛受试者人群的基础上， 根据患者实际的病情和意愿选用药物或其他治疗措施( 这一方面在肿瘤治疗中最能集中体现， 其用药表现在辨证论治和复杂干预上) ， 而不是采用随机的方法来安排对受试者的干预和用药， 这是 ＲWS 和 ＲCTs 在试验设计上最主要的区别。ＲWS 是临床研究中的一种新理念， 针对具体研究目标和内容， 可以采取不同的设计方法。但是由于在中药临床再评价实践工作中需要较大的样本量且相对较长的临床观察期和随访期， 开展 ＲWS 的成本可能是相对昂贵的， 选取不同的设计方法可解决费用昂贵的问题， 如研究人员通过对医院信息系统( hospital information system， HIS) “真实世界”数据仓库探索中成药安全性再评价方法， 研究选取10 家医院的 HIS 临床数据， 通过清理、整合形成 ＲWS 数据仓库， 并从中提取中成药单品种数据， 选取相应的安全性评价指标进行比较观察， 对上市后中成药的安全性做出评价

借鉴国外先进理念的同时要注重中医理论的自身特色

目前中药研究有 2 种模式可以借鉴， 一种是“美国模式”，要求化学成分清楚; 另一种是“欧洲模式”， 没有化学成分要求， 但要确保安全有效， 质量可控。“辨证论治”是中医治疗疾病的基本思想， 其用药方式以中药复方汤剂为主， 并随证型动态变化， 因而目前对于复方成分的鉴定几乎是不可能的， 对于中成药基本上也是数十种药物组成， 也是很难达到美国模式的“化学成分清楚”的要求， 而对于中药提取物化学成分相对清楚的， 则很难反映中医药的治疗疾病特点， 也不符合中医理论的自身特色。欧洲“安全有效， 质量可控， 不要求化学成分”的模式为中医药走向世界奠定了基础， 其主要体现在“不要求化学成分”， 不做成分、机制要求， 而多年的临床实践和研究表明， 相对于西药而言， 中药的安全与有效并重是其优势， 从欧洲模式分析得出， 质量标准的可控性是中药研究的首要任务， 但是由于药材的种质基因、生态环境、栽培驯化、采收加工、贮藏运输、饮片炮制、制剂工艺等复杂过程， 严重影响了中药质量可控性以及标准化， 因而积极的探索中药标准化体系是中药走向世界的前提。

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