自从，日本美国相继批准第一款免疫治疗药物PD-1抑制剂纳武单抗，癌症免疫治疗时代就已经来临。而如今马上就要了，6年的时间免疫治疗已经获得了突飞猛进的进展。
免疫检查点抑制剂是一类药物，目前国外已经上市的有三种，PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂还有CTLA-4抑制剂。这类药物对部分实体瘤（比如肺癌、黑色素瘤、肾癌、膀胱癌、头颈癌）以及霍奇金淋巴瘤的效果不错。
但对于绝大多数中国患者，不仅需要疗法有效，还应该关注其是否已经在国内或者国外获批。
PD-1抑制剂
目前，国内外共上市6种PD-1抑制剂，其中国内企业生产的共有3种。
但是，每款PD-1药物治疗费用都很高，加上没有医保报销，即使药品厂家有赠药福利，但上述这5个国内已经上市的PD-1药物，一年的治疗费用，最少也要十万元起步。因此，对于患者来说，这仍然是一笔沉重的经济负担。如果PD-1能够纳入国家医保目录的话，可以提高药物的可及性，将给癌症患者带来更大的治疗希望。
PD-L1抑制剂
CTLA-4抑制剂
目前获批的CTLA-4抑制剂仅有伊匹单抗，是一种重组人类单克隆抗体，它与细胞毒性T淋巴细胞抗原(CTLA-4)结合，阻断CTLA-4与配体的相互作用，恢复T细胞对肿瘤的杀伤作用。而伊匹单抗通常与纳武单抗联用。
以上几类药物属于免疫检查点抑制剂，但是也有对应的生物标记物预测治疗效果。目前，PD-L1、MSI和TMB检测被广泛使用。
PD-1是近年来发现的一种负性共刺激分子，全称是程序性死亡受体-1，主要在T细胞表面表达。PD-L1是PD-1的配体，表达于正常细胞或者癌细胞表面，PD-1与PD-L1结合后可提供抑制性信号，诱导T细胞凋亡，抑制T细胞的活化和增殖。
肿瘤细胞由正常细胞发生基因突变产生，并在肿瘤细胞表面产生独有的抗原，经过抗原递呈细胞识别、捕获后递呈给T淋巴细胞，T淋巴细胞被激活而变成效应T淋巴细胞，可以特异性识别并杀灭表达相同抗原的肿瘤细胞。
T细胞表面的PD-1与正常细胞表达的PD-L1结合时，可产生免疫耐受，避免误伤正常细胞，T细胞会把表达PD-L1的细胞视为“自己人”。而肿瘤细胞表面也能表达PD-L1，形成伪装，T细胞就不会攻击这类癌细胞，从而使肿瘤细胞产生免疫逃逸。
因此，阻断PD-1与PD-L1的结合可以重新激活免疫系统，T细胞不再误认为肿瘤细胞为“自己人”，而能有效识别肿瘤细胞表面的抗原，杀灭肿瘤细胞。
PD-1抑制剂是一种通过基因工程改造的人源化单克隆抗体，靶向细胞表面的PD-1，可以阻止免疫细胞表面的PD-1与肿瘤细胞表面的PD-L1的结合，解除免疫抑制，恢复T细胞的免疫功能进而有效杀伤肿瘤。另外，PD-1抑制剂还能强劲诱导PD-1内吞，降低T细胞表面PD-1表达，提高T细胞活性。
疗效持久
不同于靶向药迅速起效，免疫治疗起效较慢，而一旦起效，持续时间比较长。PD-1抑制剂治疗为20%-30%左右，这些起效的患者疗效会非常持久，甚至5-都不复发，不进展，达到长期生存的目的。
罹患晚期黑色素瘤的美国前总统卡特就是用手术、放疗和抗癌新药PD-1抑制剂派姆单抗联合的方案战胜了癌症。这位91岁高龄癌症患者，在短短4个月内就取得显著疗效的成功案例，的确令人惊奇。3月6日，卡特愉快地宣布停止派姆单抗治疗。
免疫治疗主要原因是免疫药物是通过激活免疫系统，而非直接杀死癌细胞。PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗起效的时间通常在3个月左右，因此建议患者每8～10周复查一次肿瘤部位的CT或MRI，对比以往的结果判断肿瘤大小进展情况，从而判断治疗效果。
但是，免疫治疗可能会出现“假性进展”和“超进展”的情况（文末有解释），要尤其注意，一定要找经验丰富的肿瘤医生来获得治疗建议，选择继续治疗或者停药换药。
广谱抗癌
最为常见也是最知名的两种PD-1抑制剂分别是纳武单抗和派姆单抗，我们在前面的列表中已经看到，他们获批的适应症有十多种，几乎涵盖了所有常见的实体瘤。
因为免疫治疗不同于靶向药，免疫治疗（包括PD1抑制剂和抗PD-L1抑制剂）是一种调动机体免疫细胞活性的治疗方法，让失活的T细胞再次活跃起来，间接消灭肿瘤细胞。任何部位的癌症都需要免疫系统的参与来清除癌细胞，所以这是一种广谱抗癌药。
副作用少
众所周知，化疗是很多癌症的标准治疗选择，然而又有很多癌症患者宁可癌症进展也不愿意进行化疗，就是因为化疗副作用严重，比如恶心、呕吐、掉头发、腹泻等，甚至会带来比癌症本身更大的痛苦。
而免疫治疗不同于化疗的作用机制，所以不会对正常细胞产生那么大的危害。总体来说，免疫治疗副作用远远小于化疗及靶向治疗，最常见的副作用是“流感样”症状，发热、乏力、头晕、浑身酸痛、嗜睡等，发生率在30%左右，对症处理即可。
01
对症说明书
对于PD-1抑制剂的使用范围，当然首要是要看说明书，免疫治疗药物属于广谱抗癌药，可以用于多种不同的癌症类型，但是到底什么时候该用，是大有讲究的。有的获批用于一线治疗（阿特朱单抗联合化疗用于小细胞肺癌），有的获批于二线治疗（纳武单抗用于铂类耐药小细胞肺癌），有的获批于靶向耐药的治疗（纳武单抗用于索拉非尼耐药的肝癌），所以，一定要结合自己的病情及治疗情况进行选择。
02
不符合说明书怎么办？
除了药品说明书书上指示的特定适应症外，如果是实体瘤患者，也可以通过基因检测来评估免疫治疗的获益与否。国外许多研究证明，有些生物标记物表达阳性的患者也是能从免疫治疗中获益的，主要分为以下几种情况，请仔细阅读哦！
免疫治疗前用基因检测吗？
使用靶向药物之前，我们都需要先进行基因测序，只有携带特定基因突变的患者，才被推荐使用某种靶向药物。比如，用EGFR靶向药之前应该检测EGFR基因突变，用ALK靶向药前应该检测ALK基因融合。
那使用免疫疗法，比如PD-1抑制剂之前，也必须做基因测序么？
并不是。免疫系统和基因突变关系很复杂，目前无法用简单基因检测来预判免疫疗法效果。但是，目前研究中，发现PD-L1、MSI-H和TMB-H是免疫治疗效果好的预测因子。
PD-L1蛋白表达
目前使用PD-1抑制剂之前，有的会推荐检测肿瘤组织PD-L1蛋白量。研究发现，PD-L1蛋白表达高的患者，响应PD-1抑制剂的几率会更高，效果也会更好。这其实很容易理解，既然PD-1抑制剂的作用是棒打PD-1和PD-L1这对鸳鸯，那理论上鸳鸯越多（PD-L1表达越高），打起来效果当然越好。
除了肿瘤组织切片进行免疫组化检测外，也可以通过抽血进行肿瘤循环细胞（CTC）检测PD-L1的表达情况，抽取4ml外周血即可。
MSI
MSI-H是派姆单抗的专属生物标记物，已经获批于所有实体瘤肿瘤，只要检测出来MSI-H，在标准治疗后都可以用派姆单抗治疗。另外，MSI-H的结直肠癌患者也可以选用纳武单抗单药或者联合伊匹单抗治疗。
通过免疫组化检测，寻找MMR修复蛋白包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2的表达情况，只要有一个表达缺失，则为dMMR；也可以通过基因检测来对MSI状态进行判断并指导免疫治疗，通过高通量测序方法对5个位点（NR-27、NR-24、NR-21、BAT-25和BAT-26）进行检测，如果有2个基因位点发生突变，则MSI-H，此类患者均可推荐免疫治疗。
TMB
TMB又称为肿瘤突变负荷，简单来说，就是检测肿瘤突变的个数或者说比例，如果检测结果≥20/Mb，就说明免疫治疗有效率较高，目前研究TMB最多的药物是纳武单抗联合伊匹单抗的治疗。
通常使用二代测序方法基因检测TMB水平，检测结果分为三组：高TMB（≥20个突变/Mb）、中TMB（6-19个突变/Mb）、低TMB（1-5个突变/Mb）。
肿瘤基因突变负荷TMB高，治疗效果更好，但是不同的癌种TMB的分界值不同，不同的基因检测公司也有不同的计算标准，为了获得更加精准的治疗指导，一定要选择权威，数据库庞大的基因检测公司进行TMB检测。
应该检测哪个靶点？
PD-L1、MSI还是TMB？
以上最常用的3个生物标记物是独立的个体，互不影响。任一指标提示免疫治疗获益，都是可以酌情考虑接受PD-1抑制剂治疗的。
MSI、PD-L1检测的费用比较低，也很方便，MSI可以通过免疫组化测蛋白也可以基因检测突变位点而获得结果，PD-L1是通过免疫组合测蛋白，而TMB检测采用的是基因检测方法的办法，费用相对来说较高。
市面上的基因检测机构可以单独进行MSI与PD-L1检测，但是要获得TMB的检测结果，前提是要完成全基因检测，因为必须要满足一定数量的检测位点才能计算出TMB的数值。
家庭经济条件允许的癌症患者，建议三个标记物均检测，因为独立的任何一个是阳性结果，都可以从免疫治疗中获益。您可以致电全球肿瘤医生网医学部400-626-9916详细了解自己能否从免疫治疗中获益。
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