自从，日本美国相继批准第一款免疫治疗药物PD-1抑制剂纳武单抗，癌症免疫治疗时代就已经来临。而如今马上就要了，6年的时间免疫治疗已经获得了突飞猛进的进展。
免疫检查点抑制剂是一类药物，目前国外已经上市的有三种，PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂还有CTLA-4抑制剂。这类药物对部分实体瘤（比如肺癌、黑色素瘤、肾癌、膀胱癌、头颈癌）以及霍奇金淋巴瘤的效果不错。
但对于绝大多数中国患者，不仅需要疗法有效，还应该关注其是否已经在国内或者国外获批。
PD-1抑制剂
目前，国内外共上市6种PD-1抑制剂，其中国内企业生产的共有3种。
但是，每款PD-1药物治疗费用都很高，加上没有医保报销，即使药品厂家有赠药福利，但上述这5个国内已经上市的PD-1药物，一年的治疗费用，最少也要十万元起步。因此，对于患者来说，这仍然是一笔沉重的经济负担。如果PD-1能够纳入国家医保目录的话，可以提高药物的可及性，将给癌症患者带来更大的治疗希望。
PD-L1抑制剂
CTLA-4抑制剂
目前获批的CTLA-4抑制剂仅有伊匹单抗，是一种重组人类单克隆抗体，它与细胞毒性T淋巴细胞抗原(CTLA-4)结合，阻断CTLA-4与配体的相互作用，恢复T细胞对肿瘤的杀伤作用。而伊匹单抗通常与纳武单抗联用。
以上几类药物属于免疫检查点抑制剂，但是也有对应的生物标记物预测治疗效果。目前，PD-L1、MSI和TMB检测被广泛使用。
免疫治疗有哪些作用呢？
人体能够正常运转离不开免疫系统的兢兢业业，免疫细胞是我们身体的保护神，正常情况下，能清除掉一看就不是好人的“癌细胞”。免疫细胞清除癌细胞需要两个重要步骤，第一步是识别，第二步是消灭。
癌症的发生，说明免疫细胞的监管作用失灵了，这叫做“免疫逃逸”。识别和消灭这两步之中，至少其中一个出了问题。免疫疗法，就是要修复这些缺陷，帮助免疫细胞识别癌细胞，或者帮助免疫细胞消灭癌细胞。
PD-1或者PD-L1抑制剂是如何抗肿瘤的？
免疫检查点抑制剂是目前最受关注的免疫疗法，因为它适应症很广，在很多实体瘤里，都有不同程度的效果。
目前国外已经上市的免疫检查点抑制剂有三种，分别是CTLA-4抑制剂，PD-1抑制剂，和PD-L1抑制剂。
相对于CTLA-4药物，PD-1/PD-L1抑制剂副作用更小，而且整体疗效更好。目前普遍认为，它们会成为未来癌症治疗的中坚力量。
PD-1表达在免疫细胞表面，PD-L1是表达在正常细胞表面，它俩是一对鸳鸯，一旦结合，免疫细胞就知道，对方是好细胞。PD-1/PD-L1这俩蛋白，平时的功能是为了防止免疫细胞误伤正常细胞，防止自身免疫病的发生。
但这个机制被一些聪明的癌细胞学会了，成为癌细胞抑制免疫细胞的一个关键套路。癌细胞通过表达大量PD-L1蛋白来结合免疫细胞表面的PD-1。从而欺骗免疫细胞，传递一个错误信号：对方是好细胞，别杀死它。
PD-1抑制剂也好，PD-L1抑制剂也好，作用原理很类似，就是棒打鸳鸯，把它俩强行拆开，从而打破这种抑制。消除了抑制以后，免疫细胞就不会认不出来癌细胞了，而是像打了鸡血一样，对癌细胞开展攻击。
免疫治疗前用基因检测吗？
使用靶向药物之前，我们都需要先进行基因测序，只有携带特定基因突变的患者，才被推荐使用某种靶向药物。比如，用EGFR靶向药之前应该检测EGFR基因突变，用ALK靶向药前应该检测ALK基因融合。
那使用免疫疗法，比如PD-1抑制剂之前，也必须做基因测序么？
并不是。免疫系统和基因突变关系很复杂，目前无法用简单基因检测来预判免疫疗法效果。但是，目前研究中，发现PD-L1、MSI-H和TMB-H是免疫治疗效果好的预测因子。
PD-L1蛋白表达
目前使用PD-1抑制剂之前，有的会推荐检测肿瘤组织PD-L1蛋白量。研究发现，PD-L1蛋白表达高的患者，响应PD-1抑制剂的几率会更高，效果也会更好。这其实很容易理解，既然PD-1抑制剂的作用是棒打PD-1和PD-L1这对鸳鸯，那理论上鸳鸯越多（PD-L1表达越高），打起来效果当然越好。
除了肿瘤组织切片进行免疫组化检测外，也可以通过抽血进行肿瘤循环细胞（CTC）检测PD-L1的表达情况，抽取4ml外周血即可。
MSI
MSI-H是派姆单抗的专属生物标记物，已经获批于所有实体瘤肿瘤，只要检测出来MSI-H，在标准治疗后都可以用派姆单抗治疗。另外，MSI-H的结直肠癌患者也可以选用纳武单抗单药或者联合伊匹单抗治疗。
通过免疫组化检测，寻找MMR修复蛋白包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2的表达情况，只要有一个表达缺失，则为dMMR；也可以通过基因检测来对MSI状态进行判断并指导免疫治疗，通过高通量测序方法对5个位点（NR-27、NR-24、NR-21、BAT-25和BAT-26）进行检测，如果有2个基因位点发生突变，则MSI-H，此类患者均可推荐免疫治疗。
TMB
TMB又称为肿瘤突变负荷，简单来说，就是检测肿瘤突变的个数或者说比例，如果检测结果≥20/Mb，就说明免疫治疗有效率较高，目前研究TMB最多的药物是纳武单抗联合伊匹单抗的治疗。
通常使用二代测序方法基因检测TMB水平，检测结果分为三组：高TMB（≥20个突变/Mb）、中TMB（6-19个突变/Mb）、低TMB（1-5个突变/Mb）。
肿瘤基因突变负荷TMB高，治疗效果更好，但是不同的癌种TMB的分界值不同，不同的基因检测公司也有不同的计算标准，为了获得更加精准的治疗指导，一定要选择权威，数据库庞大的基因检测公司进行TMB检测。
应该检测哪个靶点？
PD-L1、MSI还是TMB？
以上最常用的3个生物标记物是独立的个体，互不影响。任一指标提示免疫治疗获益，都是可以酌情考虑接受PD-1抑制剂治疗的。
MSI、PD-L1检测的费用比较低，也很方便，MSI可以通过免疫组化测蛋白也可以基因检测突变位点而获得结果，PD-L1是通过免疫组合测蛋白，而TMB检测采用的是基因检测方法的办法，费用相对来说较高。
市面上的基因检测机构可以单独进行MSI与PD-L1检测，但是要获得TMB的检测结果，前提是要完成全基因检测，因为必须要满足一定数量的检测位点才能计算出TMB的数值。
经济条件允许的癌症患者，建议三个标记物均检测，因为独立的任何一个是阳性结果，都可以从免疫治疗中获益。
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