跨越的经典药物需要具备哪些“修养”才能担得起全球首个肿瘤靶向药物的盛名？且看利妥昔单抗的表现！
开启肿瘤靶向治疗时代，
改变淋巴瘤治疗模式
1997年，自首个以CD20为靶点的肿瘤靶向药物利妥昔单抗（美罗华）获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗复发或难治性低度恶性或滤泡性B细胞非霍奇金淋巴瘤之后，肿瘤靶向药物如雨后春笋般涌现，推动肿瘤进入了靶向治疗新时代。
利妥昔单抗是一种抗CD20单克隆抗体，可特异地与跨膜抗原CD20结合，通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用等多重机制杀灭淋巴瘤细胞。利妥昔单抗的问世带来了B细胞非霍奇金淋巴瘤治疗模式的巨大变化：从传统化疗（含蒽环类药物的联合方案，特别是CHOP方案）转为利妥昔单抗联合化疗（R-CHOP方案），并彻底改变了淋巴瘤的治疗局面。
改变源于确切的临床疗效。GELA LNH-98.5研究纳入399例60~80岁的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者，随访结果显示，与CHOP组相比，R-CHOP组中位无进展生存（PFS）延长3.6年，中位总生存（OS）延长4.9年，中位无病生存（DFS）绝对获益＞6.6年（3.4年 vs 未达到），PFS率（20.1% vs 36.5% ，图1）、OS率（27.6% vs 43.5%，图2）、DFS率（42.6% vs 64.3% ，图3）显著提高[1]，该结果为DLBCL患者带来了治愈希望。
图1 CHOP组与R-CHOP组患者的无进展生存情况
图2 CHOP组与R-CHOP组患者的总生存情况
图3 CHOP组与R-CHOP组患者的无病生存情况
无独有偶，真实世界研究也印证了利妥昔单抗是DLBCL治愈基石的价值：研究者对加拿大British Columbia省不同治疗时代（利妥昔单抗上市前后）DLBCL患者的生存状况的分析结果显示，2年OS率从利妥昔单抗上市前的53％显著提升至78％[2]。
除DLBCL患者获益之外，利妥昔单抗治对于滤泡性淋巴瘤（FL）患者同样有效。M39021研究显示，利妥昔单抗联合化疗较单纯化疗能显著改善4年OS率（77% vs 83%），延长中位至疾病进展时间（15个月 vs 34个月），总有效率达81%，其中完全缓解率为41%[3]。由此可见，利妥昔单抗的应用突破了传统化疗的瓶颈——不能延长FL患者OS，显著减少复发，为老年患者提供高效、安全的治疗选择。
基于一系列坚实的循证证据，国际权威肿瘤诊疗指南[包括欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、美国国家综合癌症网络（NCCN）指南]一致推荐，利妥昔单抗联合化疗作为B细胞非霍奇金淋巴瘤的一线标准治疗。
延续全球佳绩，造福中国患者
2000年，利妥昔单抗正式进入中国市场，其适应证包括：
复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤（国际工作分类B、C和D亚型的B细胞非霍奇金淋巴瘤）的治疗。
先前未经治疗的CD20阳性III-IV期滤泡性非霍奇金淋巴瘤，患者应与化疗联合使用。
CD20阳性弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤应与标准CHOP化疗（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松）8个周期联合治疗。
随着临床上R-CHOP方案治疗DLBCL 的逐渐普及，相关国内临床研究也增多。发表的一篇文章对我国来采用R-CHOP方案一线治疗DLBCL的效果进行了汇总，总有效率均可达80％以上，患者1、3 和5 年OS率分别为85.9%、75.0%和52.0%，相较于CHOP方案（1、3 年OS率为76.2%和54.9%）明显增加[4]（表1）。
表1 中国弥漫大B细胞淋巴瘤患者一线治疗的方案和疗效
在真实世界研究中，一项全国多中心、前瞻性研究于-从24个中心纳入283例初治DLBCL和31例初治FL患者来评估利妥昔单抗联合化疗的疗效，结果显示：DLBCL患者的3年OS率为90%，3年PFS率为59％；FL患者的3年OS 率为93%，3年PFS率为46％；利妥昔单抗联合化疗的耐受性良好。中国DLBCL和FL患者的一线治疗利妥昔单抗联合化疗是有效和安全的[5]。
目前，我国国家卫生健康委员会发布的《淋巴瘤诊疗规范》、中国临床肿瘤学会（CSCO）指南工作委员会组织编写的《CSCO淋巴瘤诊疗指南》等权威指南均一致推荐，利妥昔单抗联合化疗作为B细胞性非霍奇金淋巴瘤的一线标准治疗。例如，《淋巴瘤诊疗规范（版）》关于Ⅰ和Ⅱ期DLBCL初始治疗建议，对于Ⅰ和Ⅱ期无大肿块患者，可选择R-CHOP方案化疗3~4周期 放疗，或R-CHOP方案化疗6周期±放疗；对Ⅰ和Ⅱ期有大肿块患者，可选择R-CHOP方案6~8周期±放疗。
关注可及性，经典原研药惠及更多中国患者
抗肿瘤药物除了关注疗效和安全性，还有一些社会因素不可忽视。据中国淋巴瘤患者生存调查显示，中国淋巴瘤患者诊疗存在的主要问题为：跨省就医就诊患者以中低收入人群为主；在使靶向/免疫药物治疗的过程中，40%的自费金额超过家庭收入的三倍。由此可见，经济因素制约了淋巴瘤的诊疗，可及性、支付问题亟待被解决。在药物可及性方面，利妥昔单抗的表现如何？
早在，世界卫生组织（WHO）基于利妥昔单抗在临床疗效、安全性和药物经济学的卓越表现，已将其列入《世界卫生组织基本药物示范目录》。
，关于利妥昔单抗的中国药物经济学研究证实，该药联合化疗用于非霍奇金淋巴瘤具有优异的成本效益，相比传统化疗不仅可带来额外的生存获益，增量成本也低于WHO推荐成本效益的阈值判断标准。
，利妥昔单抗被纳入国家医保药品乙类目录，成为通过国家谈判进入国家医保目录的第一批创新靶向药物。根据国家谈判后确定的医保价格，100 mg利妥昔单抗的价格为2294元。值得一提的是，利妥昔单抗另有500 mg的规格，其价格为7866元，为患者提供了更优惠的选择。
国家降低关税后，利妥昔单抗的研发生产机构罗氏制药又主动降低利妥昔单抗的出厂价格，进一步减轻了患者负担。综合各地医保落地情况与患者实际治疗方案，患者使用原研利妥昔单抗的1年自费部分约为32000~44000元，与国产利妥昔单抗生物类似药的每年自费差别为1000~10000元左右不等，让这一跨越的经典原研药惠及更多中国患者。
表2 利妥昔单抗原研药与仿制药的价格比较
结语
来，作为全球首个肿瘤靶向药物的利妥昔单抗在抗击淋巴瘤道路上砥砺前行：它的问世，让全球患者看到了治愈的希望；它引入中国，让中国患者切实受益。现如今，利妥昔单抗已纳入中国国家医保报销目录，药物可及性、可支付性进一步提高，充分诠释了这一经典药物的价值。相信未来，利妥昔单抗将惠及更多中国患者，让经典延续。
参考文献
[1] Coiffier B, Thieblemont C, Van Den Neste E, et al. Long-term outcome of patients in the LNH-98.5 trial, the first randomized study comparing rituximab-CHOP to standard CHOP chemotherapy in DLBCL patients: a study by the Groupe d'Etudes des Lymphomes de l'Adulte[J]. Blood. ;116(12):2040-5.
[2] Sehn LH, Donaldson J, Chhanabhai M, et al. Introduction of combined CHOP plus rituximab therapy dramatically improved outcome of diffuse large B-cell lymphoma in British Columbia[J]. J Clin Oncol. ;23(22):5027-33.
[3]Marcus R, Imrie K, Solal-Celigny P, et al. Phase III study of R-CVP compared with cyclophosphamide, vincristine, and prednisone alone in patients with previously untreated advanced follicular lymphoma[J]. J Clin Oncol. ;26(28):4579-86.
[4] 中华血液学杂志. 4月第35卷第4期.
[5]Wu JQ, Song YP, Su LP, et al. Three-year Follow-up on the Safety and Effectiveness of Rituximab Plus Chemotherapy as First-Line Treatment of Diffuse Large B-Cell Lymphoma and Follicular Lymphoma in Real-World Clinical Settings in China: A Prospective, Multicenter, Noninterventional Study[J]. Chin Med J (Engl). ;131(15):1767-1775.
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