作者：毛晨晖 谢曼青 刘彩燕 高晶 张为民 冯逢 彭斌 崔丽英 郭玉璞
文章来源：中华神经科杂志, ,48(09)
摘要1
目的
观察以痉挛性截瘫为主要表现的成人型脑白质营养不良患者的临床和影像特征，为临床早期诊断提供依据。
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方法
回顾性分析和总结—北京协和医院神经科病房和脑白质病门诊就诊的3例以痉挛性截瘫为主要表现的成人型脑白质营养不良的临床表现、影像特征、治疗和随访结果。
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结果
3例中2例为Krabbe病，1例为肾上腺脊髓神经病(AMN)患者，临床均长期突出表现为痉挛性截瘫，没有明确的认知功能障碍，隐袭起病，缓慢进展，影像学表现为累及双侧皮质脊髓束走行区的双侧对称性长T1、长T2信号，电生理检出临床下的周围神经受累。AMN患者无肾上腺皮质功能不全。Krabbe病患者累及上部锥体束(运动皮质至内囊)，AMN则累及下部锥体束(内囊至脑干脊髓)。
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结论
成人型脑白质营养不良可单纯表现为痉挛性截瘫，临床上病因未明的痉挛性截瘫需筛查相应酶学或基因以鉴别脑白质营养不良。
脑白质营养不良是脑白质病鉴别诊断中重要的组成部分，一般为遗传性疾病，婴幼儿或儿童期发病多见，临床多表现为脑白质受累后出现的脑病、认知功能减退、精神发育迟滞、发育倒退、喂养困难、局灶性神经系统症状和体征以及周围神经或全身多系统受累，影像学多表现为对称性脑白质病变。
成人起病型相对少见，临床及影像学脑白质病变不明显，而单纯表现为痉挛性截瘫者也是本类疾病少见的类型。我们总结了可有类似少见表现的脑白质营养不良病例临床、影像和实验室检查特点，以利于临床鉴别诊断和早期诊断。
资料和方法
回顾性分析—我院病房和脑白质病门诊就诊的以痉挛性截瘫为主要表现的成人型脑白质营养不良共3例，临床均单纯表现为痉挛性截瘫，分析其临床表现、影像学特征、实验室检查包括酶学和基因检测结果等。
例1
女性，44岁，主因"行走异常6年，加重1年"于4月入院。患者于6年前出现行走姿势异常，行走"脚尖擦地"，容易跌倒，自觉双下肢不灵活，无肢体麻木、无力、尿便障碍等；1年前症状加重，双下肢僵硬感，腰痛、腰部发紧感，但能正常上下楼、蹲起，上肢活动正常，当地查头MRI"双侧脑室旁长T2信号"，诊断"多发性硬化？"，予以激素冲击治疗，效果不佳，为进一步治疗来我院。既往体健，无家族史，病后无体重下降。
入院体检：意识清楚，语言流利，高级智能及脑神经检查未见异常，双上肢肌力、肌张力正常，双下肢肌力Ⅴ－级，肌张力增高，四肢反射活跃，双侧掌颌反射阳性，双侧巴宾斯基征、查多克征阳性，未引出踝阵挛，四肢深浅感觉正常，指鼻稳准，闭目难立征阴性，行走痉挛步态，步基宽。入院后完善检查，血尿便常规、肝肾功能、电解质、甲状腺功能、血氨、抗核抗体谱、红细胞沉降率、抗链球菌素"O"、C反应蛋白、免疫球蛋白、血清铜蓝蛋白均正常。血清内因子抗体阳性。血清维生素B12浓度88 pg/ml(正常值200～893 pg/ml)。
胸片、妇科B超正常；腹部B超：脂肪肝；肌电图：双侧正中神经损伤，符合腕管综合征；双下肢皮肤交感反应(SSR)异常；胃镜：慢性浅表性胃炎。腰椎穿刺压力正常，脑脊液细胞总数2 650×106/L，白细胞未见，蛋白0.51 g/L，葡萄糖4.9 mmol/L，氯化物121 mmol/L，乳酸2.03 mmol/L，病毒全项(TORCH)抗体、病原学涂片及培养、Hu-Yo-Ri、寡克隆区带、水通道蛋白4抗体、髓鞘碱性蛋白、抗神经节苷脂抗体均阴性。
头颅MRI＋增强示：双侧内囊后肢、放射冠沿皮质脊髓束分布异常信号，无强化(图1)。血极长链脂肪酸检测正常，芳基硫酸酯酶、氨基己糖苷酶、α和β半乳糖苷酶正常，半乳糖脑苷脂酶每毫克蛋白2.0 nmol/17 h(正常值每毫克蛋白19.0～68.2 nmol/17 h)。诊断为"Krabbe病"，予以B族维生素营养神经、肌肉注射补充维生素B12、巴氯芬等以减低痉挛状态，同时予以康复治疗、营养科饮食指导等出院。肠外补充维生素B12后一度自觉步态稍好转，临床检查没有变化。2年后门诊随访病情缓慢加重，血清维生素B12正常，半乳糖脑苷脂酶每毫克蛋白1.8 nmol/17 h。
图1
例2
男性，45岁，主因"双下肢麻木伴行走不利20余年"于2月就诊。20余年前缓慢出现双下肢麻木，伴有下肢抬起费力，行走拖地，有时感双足僵硬，在当地多次查腰椎穿刺正常，治疗无效。症状呈缓慢进行性加重。既往上学时曾患"心肌炎"，痊愈。体检：意识清楚，语言流利，脑神经未见异常，四肢肌力基本正常，上肢肌张力及反射正常，双下肢反射亢进，肌张力呈折刀样增高，双侧病理征阳性，双踝阵挛阳性，双侧霍夫曼征阳性。深浅感觉未见异常。
行走痉挛步态，闭目难立征阴性。足跟足尖行走可完成，直线行走正常。完善检查：血尿便常规、肝肾功能等正常；头颅MRI：双侧额叶中央前回皮质萎缩伴异常信号，锥体束走行区异常信号(图2)。肌电图未见神经源性或肌源性损害，体感诱发电位示右侧T12以上中枢性损害。颈胸椎MRI：脊髓偏细，未见异常信号。血极长链脂肪酸检测未见异常。
半乳糖脑苷脂酶每毫克蛋白1.9 nmol/17 h。基因检测显示GALC 6号和15号外显子分别有589C>T、1832T>C点突变，导致氨基酸编码改变，2个突变均有报道与发病相关。诊断为Krabbe病，予以巴氯芬、辅酶Q10等改善症状，并加强康复锻炼，患者行走自觉较前好转，症状稳定。随诊3年后自觉行走困难加重，他觉明显，临床检查锥体束征无明显变化，痉挛步态加重，巴氯芬仍可减轻症状。
图2
例3
男性，23岁，主因"双下肢无力3年"于8月入院。3年前患者出现双下肢无力，行走发僵，走路缓慢，有时觉脚难以抬离地面，无肢体麻木，可蹲下起立，症状缓慢加重，行走时双下肢抖动，脚后跟站立不能，在当地医院检查头MRI、颈椎MRI、腰椎穿刺、肿瘤、免疫指标等均正常，诊断"痉挛性截瘫"，予以营养神经治疗。
半年前患者不能独立行走，遂就诊于我院门诊，查肌电图：未见神经源性或肌源性损害，双下肢SSR异常。为进一步诊治收入病房。既往曾行甲状腺结节手术，目前补充甲状腺素。平时排尿时有下腹不适感，便秘。吸烟6年，5～6支/d，已戒3年。否认家族史。入院体检：意识清楚，语言流利，脑神经检查未见异常，痉挛步态，双上肢肌力Ⅴ级，双下肢Ⅳ级，双下肢反射亢进，肌张力增高，踝阵挛阳性，双侧霍夫曼征、巴宾斯基征、查多克征阳性，双侧深浅感觉正常，共济稳准。
入院后检查：血常规、红细胞沉降率、肝肾脂全项、感染四项、凝血四项、尿便常规正常，血肿瘤标志物、免疫指标正常，血皮质醇、促肾上腺皮质激素、甲状腺功能、叶酸、维生素B12、内因子抗体、铜蓝蛋白等均正常。腰椎穿刺压力正常，脑脊液蛋白0.55 g/L，常规、寡克隆区带、TORCH、髓鞘碱性蛋白、Hu-Yo-Ri正常。双下肢体感诱发电位(SEP)中枢性损害；运动诱发电位未见异常。
头颅MRI：双侧脑桥、大脑脚条片状异常信号，大致对称，考虑变性可能；右侧上颌窦黏膜囊肿(图3)。颈椎MRI正常；胸椎MRI：约T6～10水平胸髓内可疑线样长T2信号(图3)。血尿有机酸筛查阴性。极长链脂肪酸检测：C26 1.12 mg/L(正常值<0.50 mg/L)，C22 10.84 mg/L(正常值11.52～28.18 mg/L)，C2426.27 mg/L(正常值10.68～28.72 mg/L)；C24/C22 2.42(正常值<1.24)，C26/C22 0.10(正常值<0.02)。诊断为肾上腺脊髓神经病(AMN)，予以B族维生素营养神经、巴氯芬等减低痉挛状态，同时予以康复治疗、营养科饮食指导等出院。门诊随访病情加重明显，2年后复诊轮椅助行。
图3
结果1临床特征
本组3例患者均为中青年成人，无家族史，均慢性隐袭起病，缓慢逐渐加重，病程3～。3例患者均主诉行走不利、步态异常或无力，突出表现为行走时下肢发僵感、不灵活感，易跌倒，均无疼痛、感觉缺失、尿便障碍等症状，符合痉挛性截瘫的常见临床特征。体格检查高级智能正常，脑神经基本不受累，突出表现为双下肢肌张力增高、腱反射亢进、病理征阳性及阵挛阳性等锥体束受损的体征，肌力可有轻度下降或正常，上肢肌力和肌张力改变不明显，可伴或不伴有上肢锥体束征(霍夫曼征、掌颌反射)阳性，行走痉挛步态。3例均无深浅感觉体检的异常及共济失调，也无周围神经受累的体征。例3(AMN患者)无肾上腺功能不全的临床表现。
2影像学特征(图1，图2，图3)
3例患者影像学均表现为双侧对称性的长T1长T2信号，累及双侧皮质脊髓束走行区，其中例1、2以运动皮质至内囊明显，而例3以内囊至脑干明显，病灶无增强效应。脊髓MRI多提示变细及萎缩性改变。3例均无侧脑室旁及其他脑白质病变。
3实验室检查
3例患者血液常规和生化、感染、免疫等指标检查基本正常。3例均行腰椎穿刺检查，其压力、常规以及相关指标检查基本正常，例1、3脑脊液蛋白有轻度增高，但均无提示后天获得性疾病的证据。电生理方面，例1肌电图提示腕管综合征和下肢SSR异常；例2无神经源性或肌源性损害，但SEP有中枢性损害；例3既有下肢SSR异常，又有SEP中枢性损害，提示临床下的周围神经和后索受累。3例患者分别通过特异性酶学、代谢产物和基因检测明确诊断，2例Krabbe病半乳糖脑苷脂酶活性均明显低于正常值，为1/10左右；例3肾上腺功能评估未见异常。其中例1病程中一过性出现血清维生素B12水平降低，内因子抗体阳性。
4临床转归及预后
3例患者诊断明确后予以对症降低肌张力、康复锻炼、饮食指导等治疗，1年后门诊随诊Krabbe病患者病情平稳，缓慢加重。例3行走障碍加重明显。
讨论
脑白质营养不良是一组遗传代谢相关的慢性进行性白质受累为主的疾病，临床上相对常见的脑白质营养不良包括肾上腺脑白质营养不良(adrenal leukodystrophy，ALD)、球形细胞脑白质营养不良(globoid cell leukodystrophy，GLD，即Krabbe病)和异染性脑白质营养不良(metachromatic leukodystrophy，MLD)等。
ALD是X连锁隐性遗传的过氧化物酶体病，ABCD1基因突变导致过氧化物酶体上的跨膜转运蛋白失能，不能转运极长链脂肪酸进行β氧化，进而导致其蓄积产生神经和肾上腺毒性。GLD和MLD均是常染色体隐性遗传的溶酶体病：前者是GLAC基因突变导致半乳糖脑苷脂酶缺乏，造成鞘氨醇半乳糖苷蓄积对少突胶质细胞和髓鞘产生毒性；后者大多数是由于ARSA基因突变导致芳基硫酸酯酶A缺乏，造成硫酸脑苷脂蓄积产生髓鞘毒性[1]。
Krabbe病根据起病年龄不同可分为婴幼儿型、青少年型和成人型。国外报道的婴幼儿型相对多见，临床表现为喂养困难、张力增高、发育异常甚至死亡；成人型相对少见，在较大规模的病例登记中仅占5%左右，临床多表现为痉挛性截瘫、周围神经病，也可出现认知功能减退等[2,3]。
Krabbe病的头颅MRI表现常见的是顶枕叶脑室旁白质、视放射、胼胝体压部的对称性长T2信号。婴幼儿起病型容易累及双侧小脑，而单纯累及锥体束走行区域从皮质到基底节区的长T2病变多见于成人型[4,5]。
Abdelhalim等[5]对各型Krabbe的影像学表现进行了总结，发现婴幼儿型最易累及的脑区分别是侧脑室旁白质、小脑齿状核、丘脑、胼胝体压部和顶枕叶白质等，而成人型分别是锥体束走行区、侧脑室旁白质、顶枕叶白质和胼胝体压部，其中单纯累及锥体束走行区的占75%，而几乎不累及小脑、基底节和丘脑等部位。
Wang等[6]认为早期累及锥体束上部是成人型Krabbe病的影像特征，同时可伴有脊髓变细。Krabbe病可累及周围神经，感觉和运动均可受累，也可以是临床下的，文献报道大部分患者都有SEP的异常[2]。脑脊液检查大多数正常，但有将近50%的成人患者有轻度的蛋白增高，平均在0.5 g/L左右[2]。
半乳糖脑苷脂酶活性的显著下降是具有标志性诊断意义的临床生物化学指标，但轻度下降可见于检测误差或饮食代谢因素影响，而且也存在半乳糖脑苷脂酶活性水平正常的患者或携带者。由于GALC基因突变类型和特点与临床多样性有关，故有条件对疑似患者进行GALC基因突变检测也是确诊的重要手段。
AMN是ALD的一种特殊类型，为X连锁隐性遗传疾病，临床上多发于20～40岁成人，表现为脊髓和周围神经受累的症状和体征，包括痉挛性截瘫、感觉性共济失调、下肢深感觉障碍以及排尿障碍、阳痿等，上肢不受累或轻度受累，周围神经的症状和体征常较轻，容易被脊髓病掩盖，常常是临床下的[7,8]。
AMN患者可出现肾上腺功能不全的临床表现，也可有临床下的促肾上腺皮质激素增高或者正常的肾上腺功能。AMN的头MRI可以完全正常，也可以出现对称性累及内囊、脑干锥体束走行区的长T2病灶，脊髓可有萎缩性改变，少数出现后索的长T2变性信号[9,10]。
电生理方面可以出现神经传导速度的降低、SEP中枢性损害等。一部分AMN患者可进展或合并出现脑型ALD的症状和体征，影像上表现为病灶超出了锥体束走行区累及半卵圆中心或胼胝体以及其他区域[7]。AMN的确诊有赖于极长链脂肪酸检测以及ABCD1基因突变的检测。
本组3例患者临床上均表现为痉挛性截瘫，无周围神经等受累的症状，影像学均表现为累及锥体束走行区的长T2信号，电生理检查有SSR或SEP的异常，提示临床下受累，符合成人型Krabbe病和AMN的典型表现，最终通过酶学或基因检测明确诊断。
但2例Krabbe病累及锥体束上段，从额叶皮质一直延伸到内囊，而脑干和脊髓没有病灶，仅表现出萎缩性的改变；例3 (AMN患者)影像累及锥体束下段，从内囊到脑干，而不累及放射冠、半卵圆中心，有助于和Krabbe病相鉴别。同时，肾上腺功能的评估对于两者的鉴别也是非常重要的[11]。
此外，本组疾病还需要与其他引起痉挛性截瘫的疾病鉴别，包括亚急性联合变性、原发性侧索硬化、原发进展性多发性硬化、遗传性痉挛性截瘫等。亚急性联合变性是营养代谢性疾病，可合并贫血等其他系统问题，临床上深感觉障碍明显突出或相伴有痉挛性截瘫，病史和血液检测有助于鉴别诊断。
本文中例1存在维生素B12缺乏和内因子抗体阳性，但其临床主体深感觉障碍不突出，脑内锥体束病变的信号明显，且补充维生素B12后症状仍缓慢加重，不支持诊断，但其维生素B12缺乏可能促进了Krabbe病症状的加重。多发性硬化临床虽可表现为痉挛性截瘫，但影像学表现与本组疾病有较大差异。
遗传性痉挛性截瘫可单纯累及锥体束，出现类似的影像学改变，需要通过酶学和基因检测鉴别。其他类型的遗传代谢性脑白质病，如MLD也可以痉挛性截瘫为突出表现，但常伴有认知功能改变、精神症状等，消融性白质脑病累及锥体束的同时还伴有癫痫、认知功能减退等症状，影像学可见到特征性的白质改变，基因检测有助于明确诊断[12]。
成人型Krabbe病和AMN均进展缓慢，预后相对较好，但进展出现脑型ALD的AMN患者预后明显变差。目前两病均无特异性的治疗，对症治疗和功能康复是改善患者生活质量的主要方式，罗伦佐油( Lorenzo"s oil)有助于延缓AMN的进展，造血干细胞移植是有效的方法，但报道较多的均为早发型患者，且干细胞配型困难。酶替代治疗和基因治疗是研究的方向和热点[13]。本组3例患者均予以对症和康复治疗，病情进展缓慢，临床预后较好。
本文总结了以痉挛性截瘫为突出表现且影像学表现为锥体束走行区异常信号的成人型脑白质营养不良，包括Krabbe病和AMN，两者相似但又有不同。成人型脑白质营养不良是成人脑白质病的重要鉴别诊断之一。不能因为患者有高血压病、糖尿病，就简单地把脑白质病诊断为小血管病。我们强调临床病因不明的痉挛性截瘫鉴别诊断应包括脑白质营养不良，需进行相应的酶学和基因检测，明确诊断并予以合理的治疗，减少误诊误治，改善患者的生活质量。
中华神经科杂志
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