[名家视点]王长利教授：EGFR

编者按：自从EGFR-TKI应用于肺癌的临床以来，在肺癌的全身治疗中起着举足轻重的作用。的第七届中德肺癌论坛的“肺癌驱动基因和克服获得性耐药的策略”专场上，来自天津医科大学肿瘤医院王长利教授做了题为“EGFR-TKI作为非小细胞肺癌辅助、新辅助治疗”的报告，分析了EGFR-TKI在肺癌领域的最新研究进展。

一、EGFR-TKI辅助化疗

1、已知的研究

BR19研究显示，IB-IIIA期非小细胞肺癌患者根治术后行吉非替尼VS安慰剂辅助治疗在ITT人群中DFS/OS无明显改善，同样，在EGFR突变亚组分析中，实验组与对照组相比依然没有DFS/OS的改善。

RADIANT研究得出了相似的结论，IB-IIIA期非小细胞肺癌患者根治术后行厄洛替尼VS安慰剂辅助治疗，实验组与对照组比较DFS依然没有明显改善。

2、存在的问题

1)、非小细胞肺癌患者根治术后是否可以常规给予EGFR-TKI辅助治疗？

这个问题存在很大的争议，不同的研究给出了不同的答案。MSKCC分析、SELECT研究支持术后行EGFR-TKI辅助治疗，但BR19、RADIANT等研究得出的数据不支持术后行EGFR-TKI辅助治疗。我们还需要更有力的证据，并且各研究之间的异质性相差很大，因此，临床试验中病人的筛选也很重要。

2)、非小细胞肺癌患者术后是否都需要行EGFR突变的检测？

这个问题的答案各有利弊，行EGFR突变的检测的好处是有：利于复发患者迅速选择治疗方案以及招募存在基因突变的临床试验患者；弊处在于给没有复发的早期患者带来了额外的分子检测费用，另外复发时基因突变状态可能已发生变化；

3)、以DFS作为主要研究终点是否合适？

虽然PFS是公认的OS可接受替代终点，但是对辅助治疗而言，OS仍然是最佳研究终点，DFS仅适用于基于中期分析无效而计划延长（或终止）试验的研究终点。

4)、EGFR-TKI的最佳应用时间和剂量是多少？

为了确定EGFR-TKI的最佳应用时间和剂量，研究者们进行了坚持不懈的摸索。在应用剂量方面，目前SELECT、ML28280、 MSKCC分析、BR19等一系列研究结果建议吉非替尼/厄洛替尼可持续使用两年，另一项ICTAN研究认为埃克替尼的最佳应用时间为6个月到1年。

另外，接受EGFR-TKI治疗的晚期非小细胞肺癌长期存活患者的随访数据表明，即使接受了长达3年的EGFR-TKI治疗也能获得良好的生活质量和安全性。

在最佳剂量方面，由于早期患者往往担心药物的毒副反应，希望降低EGFR-TKI剂量，有研究报道EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者每天仅服用25 mg厄洛替尼。然而，一项单臂II期研究以及一系列回顾性研究结果显示低剂量厄洛替尼组患者的反应率和无进展生存率较标准剂量组低，因此，临床在做减轻EGFR-TKI的治疗剂量决策时应更为谨慎，全面衡量。

5）、EGFR-TKI辅助治疗期间的获得性耐药突变的原因与后续治疗？

EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者EGFR-TKI治疗后，大部分患者都出现获得性耐药突变，部分原因可能何EGFR基因的T790突变有关。一项回顾性研究显示，相对于EGFR-TKI停药后复发患者，T790突变更常出现于EGFR-TKI治疗期间复发的患者（0% vs 67%，p=0.011）。14例EGFR-TKI治疗停止后复发的患者，再次给予EGFR-TKI治疗，无进展生存期达 10个月，11例可评估病灶的患者中，8例达到影像学缓解（73%）；SELECT研究对18例（63%）复发患者进行二次活检发现，仅1例患者出现T790耐药突变（这位患者是在持续服用厄洛替尼时复发的），而且这些患者对EGFR-TKI治疗仍然敏感。因此，即使出现EGFR-TKI耐药，患者仍然可以考虑继续行EGFR-TKI治疗。

3、对未来的展望

关于EGFR-TKI在非小细胞肺癌患者中的应用，还有很多正在进行的临床试验，如IMPACT WJOG6410L、ADJUVANT CTONG 1104 等，其中备受期待的是ML28280研究的结果，该研究是一项开放、多中心、随机对照的前瞻性II期研究，比较厄洛替尼和NP方案在辅助治疗中疗效的差异。研究共入住94例IIIA期根治术后的EGFR突变（Del/L858R）阳性的18岁~70岁之间非小细胞肺癌患者，随机分为两组；一组每天予厄洛替尼150 mg，持续两年，另一组给予长春瑞滨 25 mg d1，d8 顺铂25 mg d1-3，或者顺铂75 mg d1 q3w，进行4个周期至肿瘤复发。随着这些临床试验研究结果的发布，EGFR-TKI在非小细胞肺癌患者中的应用会越来越精准和个体化。

二、新辅助化疗

NCCN指南推荐一些特殊患者群体接受新辅助化疗，包括纵隔淋巴结阳性的IA-IIIA期患者；存在胸壁、近端气道或纵隔肿瘤浸润以及肺上沟瘤的IIB-IIIA 期和N2淋巴结阳性的IIIB期患者。然而，早期非小细胞肺癌能否从EGFR-TKI新辅助化疗中获益？III期非小细胞肺癌患者行EGFR-TKI新辅助化疗的疗效又如何呢？同样，相关研究数据可以提供给我们一些参考。

ESTERN研究是一项评估厄洛替尼作为新辅助治疗在EBUS确诊的IIIA-N2期EGFR突变的非小细胞肺癌患者中疗效的前瞻性II期单中心临床研究，结果显示大多数患者经过厄洛替尼治疗后肿瘤体积明显缩小，其中1例患者达到完全缓解，完全切除率为93.8%（15/16）。说明厄洛替尼有望改善EGFR突变的ⅢA-N2期NSCLC的完全切除率。

另一项评估厄洛替尼间隔吉西他滨/顺铂作为IIIA期非小细胞肺癌新辅助治疗的疗效和安全性的单臂多中心Ⅱ期临床研究CTONG1101表明，厄洛替尼与吉西他滨 铂类交替使用作为ⅢA期非小细胞肺癌患者新辅助治疗不仅提高手术切除率，而且毒性反应可耐受。7例EGFR突变患者及8例野生型患者的ORR分别为85.7%和50%，R0切除比列分别是85.7%和75%，

而且EGFR突变状态亚组分析显示EGFR突变患者疗效更佳，值得进一步深入研究。

EGFR-TKI用于非小细胞肺癌患者的新辅助治疗得探索还处于比较早期阶段，存在的问题也较多。比如，新辅助治疗是否在某些特定人群中获益更明显，如EGFR突变，III期患者，或者满足其他条件的患者？EGFR-TKI新辅助治疗的最佳方案怎么制定？是否需要同时加用化疗？最佳使用时间又是多少？比较厄洛替尼vs吉西他滨/顺铂作为新辅助化疗方案的ML25304研究等都在进行当中，我们可以期待这些试验结果来回答所面临的争议。

“路漫漫其修远，吾将上下而求索。”王教授称，在人类与肺癌的斗争中我们有过迷惘，也经历过失败，但从未停止过探索的脚步。相信，随着临床研究者和患者的共同坚持和努力，终将看见希望的曙光。

专家简介

王长利教授

主任医师，教授，博士研究生导师

天津医科大学肿瘤医院副院长

天津医科大学肿瘤医院肺部肿瘤科主任

中国抗癌协会肺癌专业委员会主任委员

天津市抗癌协会肺癌专业委员会主任委员

天津市肺癌诊治中心主任

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