李之晗 刘薇 翻译 马新华 校对
摘要
重要性
创伤性颅脑损伤后抗凝治疗导致出血的风险增加，这对老年患者的医疗管理造成了严重的困扰。那创伤性脑损伤后是否应该恢复抗凝治疗呢？如果进行抗凝治疗，选择什么时候呢？
目的
评估创伤性脑损伤后使用华法林发生血栓和出血的风险
设计，背景和参与者
回顾性分析分析了至间因创伤性颅脑损伤住院的至少65岁的Medicare受益人的行政理赔数据，这些人在受伤前一个月接受了华法林治疗（n=10782）
干预
创伤性脑损伤患者在出院后每30天使用的华法林
主要结果和措施
创伤性脑损伤患者出院后的主要结局是出血或者血栓。出血事件是根据《国际疾病分类》，《第九修订版》，《临床修改规范》在住院索赔中定义的，包括出血性中风、上消化道出血、肾上腺出血和其他出血。血栓性事件包括缺血性中风、肺栓塞、深静脉血栓和心肌梗死。同时存在出血性或者缺血性中风作为次要结局。
结果
研究对象主要是女性（64%）和白人（92%），平均年龄是81.3（7.3）岁，82%患有房颤。出院后12个月的随访中，55%的患者在一个或多个30天内使用了华法林。我们研究了华法林随访结局的影响。早期使用华法林可以降低血栓风险（相对危险度[RR]，0.77[95%CI，0.67-0.88]）但会使出血风险增加(RR, 1.51 [95% CI,1.29-1.78])。华法林的早期使用可以减少出血性中风和血栓性中风(RR, 0.83 [95% CI, 0.72-0.96])。
结论和相关性
这个研究的结果提示尽管增加了出血的风险，但对于大多数接受抗凝治疗的患者而言，在经历创伤性颅脑损伤出院以后使用华法林能够减少中风的风险，这是具有净效益的。
在老年人群中，创伤性脑损伤（TBI）每年导致142000次急诊就诊，81500次住院治疗和14300人死亡。TBI后发生静脉血栓栓塞（VTE）和中风的风险增加。TBI后抗凝治疗可以减少血栓事件的风险，但是这一益处必须与更高的出血风险特别是颅内出血风险相平衡。
老年人往往合并复杂的合并症，如房颤，需要长期抗凝治疗。TBI后抗凝治疗出血风险的增加给老年TBI患者的医疗管理带来了一个严重的难题：抗凝治疗是否应该在TBI后恢复，如果是，什么时候？
目前的临床指南并没有涉及对于长期接受抗凝治疗的老年人在经历创伤后，尤其是TBI后，恢复抗凝治疗的有效性、安全性或时机的建议。这可能是由于缺乏临床试验或观察研究来调查这个问题。以前的研究认为抗凝治疗可以降低创伤性颅脑损伤患者发生VTE的风险，主要集中在损伤后早期，并没有提供关于预防VTE或出血风险的结论性结果。评估早期（创伤性脑损伤后72小时内）与晚期（创伤性脑损伤后72小时以上）开始抗凝治疗对VTE或出血的风险的研究也报道了相互矛盾的结果，这些研究受到小样本的限制，但更重要的是，没有一项研究关注中风的风险。此外，在TBI前接受过抗凝治疗的患者通常被排除在外。本研究的目的是评估TBI后抗凝治疗恢复的时间与血栓和出血事件的风险。这些信息将提供医生和患者关于TBI后抗凝恢复的最佳决策。
方法
研究样本
这项研究得到了巴尔的摩马里兰大学的机构审查委员会的批准。该研究符合联邦要求，无需知情同意。从医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）的慢性病数据仓库（CCW）获得的医疗保险行政数据是该研究的主要数据来源。我们使用了疾病预防控制中心对TBI的病例定义，该定义已在多个出版物中使用，据先前报道，其检测到严重TBI的敏感性为89％，阳性预测值为93％。在5月30日至12月31日之间住院索赔的，并符合纳入标准被纳入研究。纳入标准如下：TBI时年龄至少65岁，出院是活着，在TBI入院之日前至少6个月内连续登记Medicare part A和part B且无part C登记，在TBI之前的一个月内以及TBI之后的所有后续时间内都登记了partD处方药计划，在TBI之前的一个月内接受了华法林钠，在TBI事件发生前的6个月内没有TBI发生。在前一次TBI出院后14天内发生的新的TBI索赔合并形成一个单独的住院事件，入院日期反映最早的TBI索赔入院日期，出院日期反映最晚的TBI索赔出院日期。
暴露
主要暴露是TBI后华法林的使用，但我们也分析了其他抗凝剂的使用。我们在partD处方药文件和partB行政声明中搜索了所有抗凝药物（因为其中一些药物是可注射的）。我们区分了两组抗凝剂：华法林和其他抗凝剂。其他抗凝剂包括血小板减少剂、血小板聚集抑制剂和溶栓剂。我们将TBI出院后的随访时间分为30天，并记录每30天内所有抗凝剂的处方和覆盖天数（处方中的每日剂量数/该期间的天数）的比例（partD覆盖）。有些处方是90天而不是30天。因此，受益人有可能在一段时间内没有处方，但该处方涵盖的天数比例仍大于0。华法林的使用可以在30天内的任何时候开始，包括在关注的结果事件之前或之后。因为我们对华法林使用对我们的结果的因果影响感兴趣，所以我们将其延迟了1个月，以便在给定时期内的结果风险是在前一时期华法林使用的基础上产生的。partD并不始终包括在专业护理机构（SNF）住院期间填写的处方，因为这些处方包含在SNF费用中。因此，在患者出院到SNF机构住院期间，缺少华法林和其他抗凝药物的处方记录。
结果
主要的研究结果是TBI患者出院后的出血和血栓性事件。在TBI住院期间发生的出血和血栓性事件可能作为单独住院出现在索赔数据中。为了确保我们只捕获TBI后的新事件，我们要求从TBI出院到随后因出血或血栓性事件住院至少间隔2周。
出血性事件的定义是在住院患者索赔的任何位置存在以下任何ICD-9-CM代码：出血性中风、上消化道出血、肾上腺出血和其他出血。血栓性事件包括缺血性卒中、肺栓塞（415.1x）、深静脉血栓形成和心肌梗死。这些ICD-9-CM编码曾被用于识别主要的出血和血栓事件，并其阳性预测值大于85%。混合出血性或缺血性卒中是次要结果。
协变量
人口学特征来自CCW文件。TBI住院时的基线共病使用CMS的CCW 27标记的共病条件确定。这些慢性条件是根据住院患者、SNF、家庭健康或门诊索赔的ICD-9-CM代码，使用CMS定义的算法确定的。如果某一特定慢性病的首次诊断日期早于TBI住院日期，则该患者在基线时被视为患有该慢性病。我们还通过从研究期间的任何声明中搜索ICD-9-CM诊断代码，利用首次诊断的日期来确定是否存在于基线状态，从而创建了以下指标变量：心房扑动、瓣膜性心脏病、慢性肝病，凝血缺陷，高凝状态或神经系统疾病。我们使用类似于结果事件描述的方法，为TBI前发生的出血和血栓事件创建了指标变量。为了便于描述，我们根据先前报道的临床分类方案，建立了预测中风风险（CHADS2[充血性心力衰竭、高血压、年龄≥75岁、糖尿病、中风或短暂性脑缺血发作]）和出血风险（HEMORR2HAGES [肝肾疾病、酒精滥用，房颤患者中的恶性肿瘤、高龄（>75岁）、血小板计数或功能降低、再出血风险、高血压（不受控制）、贫血、遗传因素（CYP2C9变异）、过度跌倒风险、中风]）等。我们修改了溶血评分以适应我们数据中可用的变量。修改后的评分包括：既往出血事件、肝病、慢性肾脏疾病、酒精滥用、恶性肿瘤、高血压、贫血、凝血缺陷和神经系统疾病。我们将CHADS2评分（<2，>2）和改良的溶血评分（<3，>3）分开。TBI住院时间分为4类：0～2天、3～5天、6～8天、9天及以上。
受益人可能在随访期间出现影响华法林使用或结果风险的合并症。因此，利用首次诊断新发合并症的日期，我们为CCW的27个合并症和我们创建的合并症变量创建了随时间变化的指标变量，并将这些纳入我们的模型中，以调整潜在的混淆。
数据分析
我们创建了一个分类变量，表示TBI出院后12个月内使用华法林的月数（未使用华法林，使用华法林1-6个月，使用华法林7-12个月），并使用二分协变量的x²检验、t检验、Wilcoxon秩和检验、或适当的方差分析以评估潜在的混淆。
如果受益人在5月31日至12月31日期间的任何时间参加了医疗保险partA和partB（无partC登记），则他们为我们的研究提供了随访时间。一旦进入队列，受益人继续提供随访时间，直到12月31日，除非他们（1）死亡或（2）登记在医疗保险优势（partC）计划。我们通过计算TBI后使用华法林的人月数和不使用华法林的人月数来计算每个结果的未调整发生率。这些数字被分为结果事件的数量。对于使用和不使用华法林的受益人，分别报告每1000名受益人的年化利率和95%置信区间（CIs）。我们还计算了使用华法林和不使用华法林的患者之间的比率差异和每个事件的95%的置信区间。
我们采用离散时间方法对主要结果的风险进行建模，该风险与华法林使用滞后以及TBI住院后出院后每30天的协变量有关，并将我们的分析限制在出院后的前12个月，以避免出现样本量问题审查。为此，我们使用了具有二项式分布和互补对数-对数链接的广义线性模型。我们将时间（周期）视为连续的和分类的，并使用对数似然评分选择最适合的模型。我们创建了2个早期（TBI出院后3个月内，以及6个月内）与延迟（TBI出院后>3个月，>6个月内）的华法林恢复使用变量。我们研究了滞后华法令使用变量与周期，“早期”恢复，SNF出院，中风风险（CHADS2，>2）和出血风险（改良的HEMORR2HAGES，>3）之间的相互作用。作为辅助分析，我们将每个结果建模为华法林滞后使用和协变量的函数。
出血预后的最终模型包括以下时间变量和随时间变化的变量：年龄，性别，种族，TBI前出血事件，滞后华法林使用，期间（连续），该期间的其他抗凝药物使用，住院时间（分类），SNF出院，心房纤颤，肝病，慢性肾脏疾病，乙醇滥用，恶性肿瘤，高血压，贫血，凝血功能障碍，神经系统疾病和这段时期的血栓形成事件。最终的血栓形成模型包括以下随时间变化和随时间变化的变量：年龄，性别，种族，TBI前血栓事件，滞后华法林使用，该时期的出血事件，时期（连续），在治疗中使用其他抗凝剂时间，住院时间（分类），SNF出院，中风或短暂性脑缺血发作，高血压，糖尿病和心力衰竭。出血性或缺血性中风的综合结果模型包含各个模型中包含的所有协变量。作为敏感性分析，我们创建了一组符合所有纳入标准的房颤患者，并进行了上述分析。为了确定由于SNF停留而导致缺少华法林使用信息，由于我们的估计有误差，我们进行了额外的敏感性分析。我们将大多数受益人从SNF中解雇的时间限制在第4到第12期。我们还人为地将SNF中的所有受益人分配使用华法林，然后再分配不使用华法林的受益人，并测试了对我们估计的影响。
在观察性研究中，因为参与者没有被随机分配到治疗中可能导致偏倚。作为敏感性分析，我们创建了治疗权重的逆概率（IPTW），以针对观察性研究设计引入的潜在选择偏倚进行调整。为了产生IPTWs，将TBI出院后每30天接受华法林作为出血和血栓结局危险因素的函数（2个独立模型）。在归入最终模型之前，我们对IPTW进行了归一化。P＜0.05具有统计学意义。所有分析均使用SAS软件9.2版进行。
结果
有115334名TBI受益人，在TBI之前至少有6个月的Medicare Part A和Part B没有Part C的承保范围。其中，9902（9％）人在TBI住院期间死亡。在其余受益人（n=105 432）中，有14 936（14％）人在TBI前一个月服用了华法林，而10 782（占TBI前一个月中处方的华法林的72％）在TBI住院期间没有出血或血栓形成事件。该小组构成了我们的研究样本。
平均（SD）年龄为81.3（7.3）岁（表1），主要是女性（64％）和白人（92％），合并症的患病率很高。最常见的合并症是高血压（96％），缺血性心脏病（85％），房颤（82％）和心力衰竭（75％）。在10 782名患者中1939例（18％）没有房颤，缺血性心脏病的1 409名（10％）（13％），有瓣膜性心脏病的32名（0.3％）和有先发血栓事件的215名（2％）用于华法林治疗。40％的患者被送至SNF。TBI出院后的平均随访时间为594.9（405.6）天。
26%的受益人在TBI住院出院后的第一个时间段（30天）接受了华法林治疗，28%的人由于SNF住院而丢失了抗凝信息（表2）。在出院后第三个时间段，44%的受益人收到了华法林，只有12%的人丢失了信息。从第6第24个时间段，受益人使用华法林从48%下降到44%，缺少华法林使用信息的受益人比例保持稳定在7%。TBI出院后，4983名受益人（46%）在3个月内至少一个时间段（30天）使用华法林，5721名受益人（53%）在6个月内至少一个时间段（30天）使用华法林，5971名受益人（55%）在12个月内至少一个时间段（30天）使用华法林。同时，其他抗凝剂的使用略有增加（从第1个时间段的7%增加到第12个时间段的8%）
受益人因华法林使用类别而异（表1）。使用华法林7至12个月（平均年龄[SD]，80.1[7.2]岁）的受益人比使用华法林1至6个月（平均年龄[SD]，81.0[7.4]岁）和未使用华法林的受益人年轻（平均年龄[SD]，82.4[7.3]岁；方差分析P<0.001）。他们住院时间不太可能超过9天（15%对17%对28%；P<0.001）。使用华法林7-12个月的受益人患阿尔茨海默病和相关痴呆的可能性较小（27%对35%对39%；P<0.001）。
在TBI出院后12个月内，共发生962例血栓性事件和731例出血性事件（表3）。出血性或缺血性卒中833例。无肾上腺出血事件记录。在TBI后的12个月内，使用华法林的患者中，每1000名患者未调整的血栓事件年化率为113.5（95%CI，102.9-125.2），未使用华法林的患者为155.9（95%CI，143.5-169.3）（表3）。在使用华法林的人群中，每1000名患者的出血事件发生率为119.8（95%CI，108.9-131.8），在未使用华法林的人群中为85.7（95%CI，76.7-95.8）。使用华法林的受益人与未使用华法林的受益人之间血栓事件的绝对比率差异为42.4（95%CI，42.2-42.5），而出血事件的绝对比率差异为34.1（95%CI，33.9-34.2）。
在调整后的回归模型中，在给定时间段内使用华法林降低了随后时间段发生血栓事件的风险（相对风险[RR]，0.77[95%CI，0.67-0.88]）（表3）。华法林的使用增加了出血事件的风险（RR，1.51[95%CI，1.29-1.78]）。华法林的使用降低了出血性或缺血性卒中的综合预后风险（RR，0.83[95%CI，0.72-0.96]）。期间与华法林使用滞后的交互作用无统计学意义；因此，回归结果被解释为延迟华法林使用变量对TBI出院后前12个期间平均结果的影响。其他与华法林使用滞后的相互作用均无统计学意义。
将我们的分析局限于房颤患者并不显著影响华法林疗效的估计。SNF的平均停留时间是右偏态的，平均为62天，中位数为32天；因此，将我们的分析限制在第4至第12阶段，消除了由于SNF停留时间而丢失的大部分华法林暴露信息，但没有显著影响我们的RR估计。人为地将SNF中的所有受益人分配使用华法林，然后再分配不使用华法林，对我们的估计也没有什么影响。最后，我们使用IPTWs来消除由指示可能引起的混杂，但这些权重并没有显著改变我们的RR估计。
讨论
在这个国家医疗保险受益人队列中，在TBI前接受华法林治疗的患者中，55%的患者在TBI后一年内至少使用华法林一次。TBI后使用华法林与降低血栓形成风险和增加出血事件风险相关。重要的是，TBI后使用华法林与降低缺血性和出血性卒中的风险相关。
抗凝治疗对降低房颤患者卒中风险的益处已经得到充分证实。尽管如此，抗凝治疗的利用率仍然不足，据报道，在房颤患者中抗凝治疗的普及率在31%到56%之间。在我们的研究中，所有TBI的患者在前一个月服用华法林，其中82%的人患有房颤，然而只有55%的受试者在TBI之后的一年中至少服用2个月的华法林。
先前的研究表明，医师在开具华法林的处方时更多的考虑风险而不是益处。华法林处方最经常提到的禁忌症是出血的病史、跌倒风险、认知障碍和高龄。我们观察到老年患者和患有阿尔茨海默氏病的患者在TBI后接受华法林的可能性较小。受伤后一年未接受华法林的患者往往因TBI长时间住院，即使出院也可能继续到SNF，这意味着更严重的损伤可能被视为恢复华法林治疗的禁忌症。
我们观察到TBI后使用华法林与出血事件风险升高相关，但出血性中风和血栓事件的风险降低。这些影响并不会随着时间的推移而发生显着变化，这表明，除非有强烈的禁忌症，否则就降低中风风险而言，大多数患者将从TBI出院后立即恢复华法林治疗中受益。这些结果与先前在房颤患者中进行的研究一致，这表明使用华法林的益处甚至超过了跌倒高风险患者的风险。同样，在经历华法林相关胃肠道出血发作的患者中，恢复华法林治疗可降低血栓形成和死亡的风险。
我们的观察表明，即使我们控制了与出血风险增加相关的合并症，并使用IPTW来减少选择偏倚，TBI后恢复华法林治疗仍与出血性中风的风险降低有关，这很可能是由于适应症造成的残余混杂。较高的高血压是出血性中风的主要危险因素，可能是一个重要但无法衡量的潜在混杂因素。尽管如此，在TBI后恢复华法林治疗与出血性中风的风险增加无关。
解释这些结果时要考虑一些限制。行政数据旨在保险赔付；因此，某些字段可能不完整、不存在或具有误导性。例如，我们的数据未获得TBI的严重程度，而TBI的严重程度可能会影响出血和死亡的风险。但是，我们能够调整模型中的住院天数和出院到SNF的数量，这些变量可能是反映TBI严重程度的指标。药物的使用是基于已填好的处方和所涵盖天数的比例，但未提供有关TBI之前的剩余药物或在所涵盖的时间内依从性的信息，这可能会导致华法林使用被错误分类。其次，我们的数据记录了对高血压的诊断，但是如前所述，我们不知道高血压是否得到控制。受伤较重的患者更容易出院，从而导致华法林暴露信息丢失。在这些患者中，华法林治疗可能会对出血或血栓形成事件的风险产生不同的影响。尽管如此，我们的敏感性分析表明，缺少的信息对我们的RR估计影响很小。尽管我们能够控制其他抗凝药物的使用，但一些患者可能已经服用了阿司匹林，但partD的索赔中并未提及。
结论
据我们所知，这项全国性的大规模研究首次记录并报道了华法林治疗模式，内容涉及因TBI出院后使用华法林的益处和风险。这项研究的结果表明，尽管出血风险增加，但大多数接受抗凝治疗的患者在TBI住院后出院后恢复华法林治疗有利于降低中风风险。本研究量化了TBI后恢复华法林治疗的相关风险和益处，并提供客观信息，帮助患者和临床医生做出明智的治疗决定。
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