SGLT2抑制剂作为肾脏靶点的降糖药物，其肾脏功能安全性是临床中备受关注的热点问题。既往研究发现SGLT2抑制剂在中国人群总体安全性良好，达格列净治疗不影响患者血肌酐、尿素氮水平，eGFR可保持稳定。今天，我们将通过最新研究进一步了解SGLT2抑制剂的肾脏安全性及其潜在临床获益，干货满满，千万别错过哦~
作者丨北京协和医院肾内科 李航教授
来源丨医学界内分泌频道
钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2)抑制剂可以抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排出，降低血糖，这为糖尿病的治疗提供了一条崭新的途径。
除了降糖作用，SGLT2抑制剂还表现出一定的心血管和肾脏保护作用，近年来日益成为降糖药物研究的热点。尤其是SGLT2抑制剂所具备的独特的肾脏保护机制，即通过管球反馈减轻肾小球高滤过，使得此类药物成为糖尿病肾病治疗的新希望。但是，由于担心SGLT2抑制剂在肾功能不全的2型糖尿病患者中使用的有效性和安全性，SGLT2抑制剂一度被限制在肾小球滤过率(eGFR)＜60 mL/min/1.73m2的2型糖尿病患者中使用。
鉴于SGLT2抑制剂良好的降糖作用和突出的心血管和肾脏保护效果，如果把eGFR下降到60 mL/min/1.73m2以下设为SGLT2抑制剂的使用禁区，那么人数众多的合并肾功能不全的2型糖尿病患者将失去这一兼具降糖和器官保护作用的新型药物的使用机会，非常可惜。为了进一步评估达格列净在2型糖尿病合并CKD 3A期(eGFR 45-59 mL/min/1.73m2)时应用的有效性和安全性，DERIVE研究由此展开。
DERIVE研究：再次证明达格列净肾脏安全性
3月20日，在美国芝加哥召开的第100届美国内分泌学会年会（ENDO ）公布了DERIVE研究结果，DERIVE研究是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的临床试验。该研究纳入来自8个国家（意大利、美国、加拿大、保加利亚、波兰等）88个研究中心的321例2型糖尿病（平均HbA1c 8.2%）合并CKD 3A期(平均eGFR53 mL/min/1.73m2)患者，随机分配至每日达格列净10mg（n＝160）或安慰剂（n＝161）治疗24周，再随访3周，其它治疗药物不变。
图：DERIVE研究设计
研究主要目标为比较治疗24周后达格列净组和安慰剂组糖化血红蛋白（HbA1c）自基线的平均变化。次要目标是比较二者体重，空腹血糖（FPG），尿白蛋白（UACR）以及坐位收缩压(SBP)自基线的变化。安全性评估则包括eGFR的变化、因肾功能衰竭恶化停药的比例、每日1次达格列净的安全性和耐受性。
图：DERIVE研究主要结果
结果显示，与安慰剂相比，每日10mg达格列净治疗24周，平均HbA1c、平均体重、平均FPG、平均收缩压均自基线显著下降。UACR方面，与安慰剂相比，达格列净组在治疗4周、12周自基线显著下降，但在24周下降不明显安全性方面，虽然与安慰剂相比，达格列净组在治疗4周、12周和24周均显示eGFR下降，但随访3周后，eGFR又回到基线水平。
整体来看，达格列净表现出良好耐受性。与安慰剂比较，达格列净报告的不良事件(41.9 vs 47.8%;) 和严重不良事件 (5.6 vs 8.7%)更少。两组因不良事件停药的患者数量类似(均为1.9%)，也没有患者因肾衰竭恶化(eGFR <30 mL/min/1.73 m2)而停止治疗。另外，两组患者尿路或生殖器感染、低血糖事件的发生频率类似，研究未发现骨折或截肢的病例。
热点聚焦：SGLT-2i的肾脏安全性及潜在获益
由于其独特的通过肾脏发挥降糖作用的机制，从SGLT2抑制剂问世起， SGLT2抑制剂应用的安全性就成为临床关注的焦点。过去几年的一些大样本研究已经充分证实了SGLT2抑制剂的肾脏安全性，即不影响血肌酐、尿素氮、eGFR以及电解质代谢，虽然会导致尿量增加，但是增加的尿量一般在每天400ml左右，不会导致生活不便。
DERIVE研究不但再次证明了达格列净的肾脏安全性，还告诉我们，在肾功能已经下降的2型糖尿病患者，即使在CKD3A期，即eGFR介于45-59 mL/min/1.73m2的2型糖尿病患者中，达格列净仍可获得有效的降糖疗效，同时血压和体重亦均有获益，没有明显不良反应。每日10mg达格列净可以做到疗效性与安全性兼备，这进一步拓展了达格列净的适用范围。
临床上，由于糖尿病肾病是糖尿病患者最主要的并发症，此类患者人数众多，许多已进入不同程度的肾功能不全，因此这项研究清楚的告诉我们，SGLT2抑制剂可以有效和安全的使用到中度肾功能不全的2型糖尿病患者中，尤其是可以在糖尿病肾病的患者中发挥潜在的肾脏和心血管保护作用。
编者按：
相关数据显示，糖尿病是引起终末期肾病的首要原因，早期诊断、预防与延缓糖尿病肾病的发生发展对提高糖尿病患者存活率，改善其生活质量具有重要意义。由于SGLT2抑制剂具有独特的肾脏作用靶点，已经在广泛的患者群中充分验证了肾脏安全性（不影响血肌酐、尿素氮、eGFR以及电解质代谢，虽然会导致尿量增加，但是增加的尿量有限，不会导致生活不便）；还可降低肾脏事件发生率、控制血糖、降低血压、改善蛋白尿、减重、降低血尿酸，改善肾小球高滤过、减轻肾小管糖毒性和肾脏肥大、改善肾脏纤维化，对未发生和已发生的肾病，均具有预防和保护作用，已成为改善糖尿病肾病预后的全新靶点。
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