近年来，免疫检查点抑制剂等免疫疗法在肿瘤临床治疗中取得了令人瞩目的疗效，给肿瘤治疗带来了革命性改变。
既往研究显示，免疫疗法的疗效取决于免疫应答的基线水平以及预存免疫的释放，其中值得注意的是，T细胞作为免疫系统的 “得力干将”，在抗肿瘤应答过程中发挥了重要作用。[1]
随着免疫治疗应用日渐广泛，“冷肿瘤”、“热肿瘤”等概念相继出现，那么两者之间有何区别？治疗有何差异？如何进一步提高免疫治疗疗效呢？
近期，法国国家健康与医学研究院 （INSERM）研究团队于Nature Reviews Drug Discovery杂志（Vol. 18, No. 3, March , pp. 197-218）发表综述，对免疫联合疗法在“热肿瘤”、“冷肿瘤”、“排除型肿瘤”治疗中的应用进展进行了阐述。“热肿瘤”VS“冷肿瘤”目前，人们提到的“热肿瘤”和“冷肿瘤”分别是指出现淋巴细胞浸润和炎症的肿瘤以及未出现淋巴细胞浸润和炎症的肿瘤，二者的主要区别在于瘤内细胞毒性T细胞的情况[1]。
“热肿瘤”指的是在肿瘤中心和边界区域都存在高密度的CD3+和CD8+ T淋巴细胞，而“冷肿瘤”的概念则在肿瘤中心和边界区域都未见CD3+和CD8+T淋巴细胞[2]。除“热肿瘤”和“冷肿瘤”外，根据肿瘤的免疫特征，还包括肿瘤边缘存在大量CD3+和CD8+T淋巴细胞但无法浸润到肿瘤中心的“排除型”（excluded）”肿瘤，以及肿瘤的中心和边缘区域虽然都有淋巴细胞但细胞密度较低的“免疫抑制型”（immunosuppressed）肿瘤[3]。
不同肿瘤免疫评分的分类（上）以及各种免疫检查点抑制剂敏感性（下）预存免疫的释放
既往研究显示，若患者在接受免疫治疗之前，肿瘤局部或血液循环中已经存在活性较高的免疫细胞，将对后续免疫治疗发挥疗效具有重要作用。同时，免疫检查点抑制剂 （ICIs）也可引发T细胞受体（TCR）群的变化以及肿瘤反应性T细胞的特定克隆扩增[4-5]。
“热肿瘤”的T细胞靶向免疫治疗因“热肿瘤”包含大量的浸润T细胞，所以热肿瘤是免疫检查点抑制剂单药及联合治疗应用的热点领域。目前，FDA已批准双免疫疗法PD-1单抗联合CTLA-4单抗用于晚期黑色素瘤、肾细胞癌和非小细胞肺癌的治疗。但是，需要注意的是，上述方法能否起效取决于T细胞的浸润程度[6-8]。
此外，近年来相关研究发现， OX40抗原（CD134）、TNFRSF7（CD27）、CD28、TNSFRSF9（CD137）、GITR等受体可增强T细胞扩增，改善效应子功能，并控制调节性T细胞的免疫抑制功能，或可将免疫检查点抑制剂与靶向共刺激受体的药物联合用于 “热肿瘤”的治疗[9-10]。“排除型肿瘤”的T细胞募集调节治疗
研究显示，CD8+ T细胞会在“排除型肿瘤”边界聚集，能够产生T细胞介导的免疫应答，但无法侵入肿瘤内部，这可能与肿瘤中出现的基因和表观遗传变异抑制了T细胞的表达相关[11]。
因此，促进T细胞募集的治疗策略或可治疗“排除型肿瘤”，目前研究亦显示，阻断β-连环蛋白信号通路等方法可募集更多T细胞，从而将“排除型肿瘤”变为“热肿瘤”，以提高免疫疗法的疗效[12]。
针对不同免疫类型肿瘤的疗法策略图
“冷肿瘤”的免疫联合治疗
目前，“冷肿瘤”是治疗难度最大的肿瘤类型，且患者预后不良。对于冷肿瘤的治疗，学术界认为可通过提高T细胞反应、消除共抑制信号等治疗方法将“冷肿瘤”变为“热肿瘤”。但需要注意的是，多种疗法联合应用，其毒副作用可能较大，需要经过严格评估方可应用。
近年来，肿瘤个体化免疫治疗的概念逐渐受到人们重视，而实施个体化免疫治疗的前提则是充分了解免疫参数，目前仍有较多问题有待探索和解决。通过对“热肿瘤”、“冷肿瘤”和“排除型肿瘤”的治疗策略和机制的总结，作者认为鉴于T细胞在肿瘤免疫治疗中的关键作用，治疗过程中应常规评估患者免疫微环境及T细胞的数量及分布情况，从而更加有效地指导免疫联合治疗的应用。
参考文献：
1. Galon, J., & Bruni, D. Approaches to treat immune hot, altered and cold tumours with combination immunotherapies. Nat Rev Drug Discov. 18, 197-218().
2. Galon, J. etal. Type, density, and location of immune cells within human colorectal tumors predict clinical outcome. Science 313, 1960–1964 ().
3. Camus, M. etal. Coordination of intratumoral immune reaction and human colorectal cancer recurrence. Cancer Res. 69, 2685–2693 ().
4. Bindea, G. etal. Spatiotemporal dynamics of intratumoral immune cells reveal the immune landscape in human cancer. Immunity 39, 782–795 ().
5. Wieland, A. et al. T cell receptor sequencing of activated CD8 T cells in the blood identifies tumor infiltrating clones that expand after PD-1 therapy and radiation in a melanoma patient. Cancer Immunol. Immunother. 67, 1767–1776 ().
6. Wolchok, J. D. et al. Overall survival with combined nivolumab and ipilimumab in advanced melanoma. N. Engl. J. Med. 377, 1345–1356 ().
7. Motzer, R. J. et al. Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib in advanced renal-cell carcinoma. N. Engl. J. Med. 378, 1277–1290 ().
8. Hellmann, M. D. et al. Nivolumab plus ipilimumab in lung cancer with a high tumor mutational burden. N. Engl. J. Med. 378, 2093–2104 ().
9. Hellmann, M. D., Friedman, C. F. & Wolchok, J. D. Combinatorial cancer immunotherapies. Adv. Immunol. 130, 251–277 ().
10. Buchan, S. L., Rogel, A. & Al-Shamkhani, A. The immunobiology of CD27 and OX40 and their potential as targets for cancer immunotherapy. Blood 131, 39–48 ().
11. Nagarsheth, N., Wicha, M. S. & Zou, W. Chemokines in the cancer microenvironment and their relevance in cancer immunotherapy. Nat. Rev. Immunol. 17, 559–572 ().
12. Tang, H. etal. Facilitating Tcell infiltration in tumor microenvironment overcomes resistance to PD-L1 blockade. Cancer Cell 29, 285–296 ().
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