PNAS | 田志刚教授团队发现NK细胞终末成熟调控新机制

天然杀伤细胞（Natural killer cells, NK细胞）由造血干细胞发育而来，经历NK前体、不成熟NK细胞、成熟NK细胞等阶段发育成熟，是固有免疫系统的重要组成部分【1】。终末成熟NK细胞通过细胞因子和细胞毒作用等途径发挥抗病毒抗肿瘤作用【2】。NK细胞的发育受到细胞因子、活化性受体和抑制性受体等多种信号调控【3】。IL-15是调控NK细胞发育成熟、存活增殖及效应功能的关键分子，但过度活化的IL-15信号会引发大颗粒淋巴细胞白血病【4-5】。目前对IL-15信号通路的负相调控及其对NK细胞成熟与功能的影响研究尚少。

中科大生命科学与医学部、中科院天然免疫与慢性疾病重点实验室和合肥微尺度物质科学国家研究中心田志刚课题组长期从事NK细胞的基础研究，并致力于寻找调控NK发育和活性的关键分子，课题组已发现和证实了多种活化性受体和抑制性受体对 NK细胞发育与功能的调控作用。田志刚课题组及其他课题组过去的研究发现，IL-17A在病原体感染、炎症性疾病、肿瘤发生发展中发挥重要作用【6-8】。IL-17A对特定免疫细胞表现出不同的调节功能，但其对NK细胞终末成熟及活性的调控作用及其机制尚未阐明清楚。

8月12日，PNAS在线发表了中国科大田志刚课题组的研究论文IL-17 constrains natural killer cell activity by restraining IL-15–driven cell maturation via SOCS3。该研究发现IL-17通过上调SOCS3抑制IL-15驱动的 NK细胞成熟，对NK细胞的抗病毒抗肿瘤活性行使负相调控。

研究人员经荷瘤和病毒感染发现，IL-17A-/-小鼠表现出较强的抗肿瘤和抗病毒能力。细胞清除实验证实，此能力依赖于小鼠体内的NK细胞。分析IL-17信号缺陷小鼠（IL-17A-/-、IL-17F-/-、IL-17A-/-IL-17F-/-、IL-17RA-/-）生理状态下的NK细胞发现，这些缺陷小鼠体内含有更高比例和数量的终末成熟NK细胞。联体实验、骨髓移植实验及骨髓嵌合实验进一步证实，生理水平的IL-17A即可抑制NK细胞的终末成熟，而持续高表达IL-17A则可更加显著地降低体内终末成熟NK细胞的比例和数量。体外和体内共刺激实验显示，IL-17A可抑制IL-15介导NK细胞的存活、成熟和增殖。分子机制研究发现，IL-17A抑制了IL-15受体信号通路下游的STAT5磷酸化，且该抑制作用是依赖于IL-17A诱导的SOCS3。RNA干扰实验及药理学抑制实验显示，抑制SOCS3可以阻断IL-17A对STAT5磷酸化及NK细胞终末成熟的抑制作用。

综上所述，该研究发现IL-17A通过上调SOCS3抑制IL-15信号以阻碍NK细胞发育成熟，一方面提示IL-17A对于NK细胞的过度活化具有约束效应，以阻止过度免疫应答或维持NK细胞免疫功能的稳态；另一方面也提示阻断IL-17通路，有利于恢复肿瘤或病毒感染时NK细胞的功能不足，有利于基于NK细胞的免疫治疗。该研究揭示了调控NK细胞发育成熟和效应功能的新机制，为基于NK细胞的免疫治疗提供新思路新靶点。

IL-17负调IL-15信号抑制NK细胞成熟及功能

通讯作者为中国科大田志刚院士，第一作者为王学富博士。

原文链接：/10.1073/pnas.1904125116制版人：珂

参考文献

1. Abel AM, Yang C, Thakar MS, Malarkannan S. Natural Killer Cells: Development, Maturation, and Clinical Utilization. Frontiers in immunology ; 9: 1869.

2.Fang F, Xiao W, Tian Z. Challenges of NK cell-based immunotherapy in the new era. Frontiers of medicine ; 12(4): 440-50.

3.Goh W, Huntington ND. Regulation of Murine Natural Killer Cell Development. Frontiers in immunology ; 8: 130.

4.Rautela J, Huntington ND. IL-15 signaling in NK cell cancer immunotherapy. Current opinion in immunology ; 44: 1-6.

5.Mishra A, Liu S, Sams GH, et al. Aberrant overexpression of IL-15 initiates large granular lymphocyte leukemia through chromosomal instability and DNA hypermethylation. Cancer cell ; 22(5): 645-55.

6.Wang X, Sun R, Wei H, Tian Z. High-mobility group box 1 (HMGB1)-Toll-like receptor (TLR)4-interleukin (IL)-23-IL-17A axis in drug-induced damage-associated lethal hepatitis: Interaction of gammadelta T cells with macrophages. Hepatology ; 57(1): 373-84.

7.McGeachy MJ, Cua DJ, Gaffen SL. The IL-17 Family of Cytokines in Health and Disease. Immunity ; 50(4): 892-906.

8.Chang SH, Dong C. Signaling of interleukin-17 family cytokines in immunity and inflammation. Cellular signalling ; 23(7): 1069-75.

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