放眼平滑肌肿瘤之外-子宫间质性肿瘤（三）

引言根据《Surgical Pathology Clinics》杂志子宫平滑肌肿瘤之外间质性肿瘤的专题文章，本期编译介绍子宫未分化肉瘤、类似卵巢性索肿瘤的子宫肿瘤。推荐阅读妇科医师、外科医师、肿瘤科医师、临床医师、病理医师、病理技术员、病理学教师、规培学员、在校医学生、患者、健康人群。子宫未分化肉瘤概述WHO著作中，将子宫内膜间质肿瘤分为四种，即子宫内膜间质结节、低级别子宫内膜间质肉瘤、高级别子宫内膜间质肉瘤、子宫未分化肉瘤。子宫未分化肉瘤罕见，具有侵袭性。患者多为绝经后，临床一般表现为阴道流血。该肿瘤可发生于内膜、或肌层，形态学上并无内膜间质特征、也无特异性分化。因此，子宫未分化肉瘤为一组异质性肿瘤。以往还将子宫未分化间质肿瘤分为细胞核形态均一、细胞核形态多形性两组。随着分子检测应用的增加，细胞核形态均一的肿瘤越来越多的被重新归类，具体如低级别子宫内膜间质肉瘤、高级别子宫内膜间质肉瘤、SMARCA4缺失的子宫未分化肉瘤、NTRK融合阳性的子宫梭形细胞肉瘤。这种情况在细胞核形态具有多形性的肿瘤组也有出现，但比例较低。与软组织的多形性未分化肉瘤一样，子宫未分化肉瘤应是排除性诊断。大体特征关于子宫未分化肉瘤大体特征的研究很少。肿瘤一般大于8cm，位于肌层内、或呈外生性，边缘呈浸润性。镜下特征镜下，子宫未分化肉瘤为呈片状分布的梭形、上皮样、横纹肌样细胞，伴束状、鱼骨状、席纹状、巢状结构。胞质可以稀少，也可以丰富。细胞核具有多形性，一般为深染。核分裂活跃。常见坏死及脉管侵犯。免疫组化一般没什么帮助，CD10、cyclin D1、肌源性标记、ER、PR的结果不一。

图15. 子宫未分化肉瘤。镜下为梭形细胞肿瘤，似有束状-席纹状结构。细胞核卵圆形，部分区域具有显著多形性，核分裂显著。广泛取材后，加做免疫组化，该肿瘤仅局灶表达CD34；不表达SMA、desmin、h-caldesmon、ER、ALK1、S100、MDM2、AE1/AE3。RNA测序未能检出已知的子宫内膜间质肉瘤相关融合基因。

分子特征目前关于该肿瘤的分子研究尚不够深入。FISH检测结果可能符合多体性（polysomy）。鉴别诊断如前所述，子宫未分化肉瘤可能是一组异质性病变，其诊断应为排除性。当然，广泛取材可能会发现有低级别成分，这一点对于确诊有提示意义。随着分子生物学的相关进展，很多子宫未分化肉瘤病例可能会检出特异性突变而进一步细分。当然，还有部分病例可能是子宫肿瘤（如平滑肌肉瘤、子宫内膜癌）去分化所致。预后子宫未分化肿瘤预后一般较差，平均生存时间不足两年。Take-home message

子宫未分化肉瘤形态学上无特异性分化方向；

应对肿瘤及肿瘤周边广泛取材；确定病变中有无分化较好的成分；

应做诸多免疫组化检测，具体如（A）平滑肌及成肌纤维分化标记（desmin、SMA、h-caldesmon、ALK），（B）骨骼肌分化标记（如myogenin），（C）子宫内膜间质标记（CD10、CD117、cyclin D1、BCOR），（D）上皮及性索间质分化标记（CK、GATA3、calretinin），（E）血管周上皮样细胞肿瘤标记（HMB45、melan-A、cathepsin K），还可加ER。同时应考虑到周围肿瘤侵犯子宫的可能，因此应加相应标记物的检测，如胃肠道间质瘤（加做CD34、CD117、DOG1）、去分化脂肪肉瘤（加做MDM2、CDK4）。

上述标记中出现某些阳性结果，表面看可以排除子宫未分化肉瘤；但如果没有相应形态学、充分的免疫组化指标、分子检测结果支持相应分化，还是应诊断为子宫未分化肉瘤。

类似卵巢性索肿瘤的子宫肿瘤概述WHO著作中，类似卵巢性索肿瘤的子宫肿瘤（uterine tumor resemblingovarian sex cord tumor）是指肿瘤形态学类似性索间质肿瘤、且无子宫内膜间质表现区域。患者为中年女性，一般表现为阴道流血、腹痛和/或子宫增大。大体特征大体上，肿瘤可位于肌层内、黏膜下或呈外生性、浆膜下。一般境界清楚，轻度浸润周围间质；但偶有显著浸润性生长的病例报道。肿瘤大小自不足1cm、直至20cm以上不等。切面实性，肉质样，黄色至米黄色。镜下特征该肿瘤镜下具有异质性，表现为呈多种结构混杂的上皮样细胞，如相互沟通的小梁状、条索状、管状、网状、腺样、巢状、弥漫片状等。胞质多少不等，可呈透明、嗜酸性、嗜碱性不一。细胞核圆形，染色质空泡状，可见小核仁；核分裂不明显（<5个/10个高倍视野），无明显核裂。偶见泡沫样细胞。很少查见坏死及脉管侵犯。

图16. 类似卵巢性索肿瘤的子宫肿瘤形态学表现。（A）上皮样细胞呈相互吻合的小梁状；（B）上皮样细胞呈网状-管状结构；（C）肥胖的上皮样细胞呈巢状；（D）常见簇状的泡沫样细胞。

免疫组化方面，一般阳性的有CK（AE1/AE3、Cam5.2）、calretinin、WT-1（细胞核着色）、ER、PR、vimentin；而EMA、inhibin、FOXL2、SF-1、desmin、SMA、calponin、h-caldesmon、CD10、CD56、melan-A结果不一；一般不表达CD34、CD117。

图17. 类似卵巢性索肿瘤的子宫肿瘤免疫组化表现。（左）AE1/AE3阳性；（右）ER阳性。

分子特征分子遗传学方面，有1例具有t(X;6)(p22.3;q23.1)、t(4;18)(q21.1;q21.3)。全基因组拷贝数分析，1q区可见获得。更有针对性的分子检测中，这类肿瘤并无子宫内膜间质肉瘤中特征性的JAZF-SUZ12融合、PHF1重排。此外，也并无卵巢成人型粒层细胞瘤中特征性的FOXL2突变、Sertoli-Leydig细胞肿瘤中特征性的DICER1突变。本文原作者提及，他们最近发现这类肿瘤大部分具有涉及NCOA2及NCOA3的融合。鉴别诊断部分子宫间质性肿瘤可出现性索样分化，如平滑肌肿瘤、子宫内膜间质肉瘤、Mullerian腺肉瘤。类似卵巢性索肿瘤的子宫肿瘤鉴别诊断中，腺肉瘤与平滑肌肿瘤鉴别一般难度不大。平滑肌肿瘤中即使出现性索样分化，一般也是局灶性；其背景形态及免疫组化表现仍符合平滑肌分化。与此类似，腺肉瘤中即使出现性索样分化，一般也是局灶性；此外，其中的腺上皮一般为颈管型，且腺体周围出现特征性的套袖样表现。类似卵巢性索肿瘤的子宫肿瘤和子宫内膜间质肉瘤可出现形态学表现的重叠，但后者出现类似卵巢性索表现时一般也是局灶性（小于肿瘤的50%）。标本数量有限时，可能需进行分子检测以证实有无子宫内膜间质肉瘤特异性的遗传学改变而证实相关诊断。预后报道中的病例大部分临床行为惰性，但最近有较大规模研究称转移几率为23.5%，死于该肿瘤患者比例8.8%。因此，目前有人提出该肿瘤应视为恶性潜能未定。

Take-home message 该肿瘤一般界清，但肿瘤中心也可位于肌层或累及内膜；

肿瘤完全或主要由性索样分化成分构成；

形态学上表现为上皮样细胞，呈小梁状、条索状、管状、巢状、片状等结构；

免疫组化方面，一般弥漫阳性表达CK、calretinin、ER/PR；常见局灶表达肌源性标记、黑色素相关标记；

该肿瘤常见涉及NCOA的特征性融合，也可能有涉及其他基因的融合。

未完待续参考文献Beyond Smooth Muscle-Other MesenchymalNeoplasms of the Uterus[J].Surgical pathology clinics, ,12(1):107-137.DOI:10.1016/j.path..10.005

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