来源：华夏病理网
摘要：血管源性肿瘤的诊断是一个具有挑战性的领域。尤其是上皮样血管源性肿瘤。不仅不同
上皮样血管肿瘤之间的区别是有挑战性的，而且鉴别诊断的范围也很广，包括黑色素瘤、癌和其他上皮样软组织肿瘤。最新的免疫组化标记和更全面的遗传特征让我们对上皮样血管源性肿瘤有了进一步的认识。Shon等在《Adv Anat Pathol》杂志发表了题为《Epithelioid Vascular Tumors: A Review》的文章，文中就上皮样血管瘤（epithelioid hemangioma）、上皮样血管瘤样结节（epithelioid angiomatous nodule）、假肌源性血管内皮瘤（pseudomyogenic hemangioendothelioma）、复合性血管内皮瘤（composite hemangioendothelioma）、上皮样血管内皮瘤（epithelioid hemangioendothelioma）和上皮样血管肉瘤（epithelioid angiosarcoma）的基本概念进行了简要综述和更新。
（一）上皮样血管瘤：
概述
上皮样血管瘤包括一组影响皮肤、软组织和骨骼的肿瘤。皮肤上皮样血管瘤，也称为血管淋巴组织增生伴嗜酸性粒细胞增多，最初由Wells和Whimster于1969年首次描述。最初被认为是晚期木村病，但现在认识到这是两个临床病理特征完全不同的疾病。一些作者认为伴嗜酸性粒细胞增多及血管淋巴增生的上皮样血管瘤是一个反应性过程，而不是真正的血管源性肿瘤。鉴于最近发现的重现性基因组异常，其他类型的具有实性和细胞学特征的上皮样血管瘤似乎是真正的肿瘤。由于骨上皮样血管瘤与其他骨内血管瘤的临床和镜下特征有重叠，骨上皮样血管瘤是否为一个独特的疾病存在争议。在第四版WHO骨肿瘤分类中，骨上皮样血管瘤从传统的血管瘤（conventional hemangioma）中分离出来而作为一种中间级别的血管源性肿瘤（intermediate grade vascular neoplasm）。【注：查阅《第四版WHO软组织与骨肿瘤分类》书籍，在软组织肿瘤分类中上皮样血管瘤的ICD-0编码是9125/0，在骨肿瘤分类中的ICD-0编码是9126/0】
临床
特征
皮肤和软组织上皮样血管瘤最常见于头颈部。其特征性表现是出现红斑至紫罗兰色丘疹或斑块（Theyare characterized by erythematous to violaceous papules orplaques）。可能存在多发性病变（20～50%）。～30%患者局部复发，也有自发性消退报道。最佳的处理方法是完全手术切除。骨上皮样血管瘤可发生于长骨、短骨及手足骨等，好发于骨干骺端或骨干。绝大多数病例是孤立的，≦25%病例是多发性的。大多数病人有局部疼痛，但病变也可能是偶然发现的。影像学显示上皮样血管瘤以溶解性病变为主，边界清楚或硬化。可侵蚀皮质并扩展到软组织，常发生于手足短管状骨。骨上皮样血管瘤复发率约10%。淋巴结可累及，与预后无关。尽管有多种治疗方法可供选择，但大多数上皮样血管瘤都可以通过彻底刮除得到充分治疗。
病理
特征
皮肤上皮样血管瘤通常表现为边界清楚的结节，少数边界不规则、境界不太清楚。许多病变血管内衬有特征性的丰满上皮样内皮细胞，突入血管腔形成“墓碑样”改变。上皮样细胞体积大、多角形，细胞核卵圆形或肾形，染色质细腻，胞质丰富，强嗜酸性，可出现空泡，有时含有一个完整的红细胞或红细胞碎片。可有轻度细胞异型性和核分裂象，但没有明显的核多形性和非典型核分裂象。多数病例在增生血管的周围可见以淋巴细胞和嗜酸性粒细胞为主的炎症细胞浸润。病变时间长时可出现生发中心和间质纤维化。偶尔，病变底部较大的血管肌层可出现黏液样基质改变。皮下和深部软组织肿瘤可能为实性，血管形成不明显。骨上皮样血管瘤呈分叶状结构，替代骨髓腔，浸润宿主骨小梁。小叶周围可见许多被覆扁平内皮细胞的小动脉样血管。上皮样细胞形成血管腔或实性片状生长。肿瘤细胞表达内皮细胞标志物，包括VIII因子、CD31、CD34、FLI1和ERG。部分病例表达CK和EMA。平滑肌肌动蛋白染色显示周围有周细胞。最近的一些研究显示FOSB蛋白在部分上皮样血管瘤中有核表达，包括伴有嗜酸性粒细胞增多的血管淋巴增生性病变。
图1：上皮样血管瘤，血管淋巴增生伴嗜酸性粒细胞变异型，表现为边界清楚的结节伴周围淋巴袖的致密炎症细胞浸润（A）；病变血管由上皮样内皮细胞排列，胞质丰富、嗜酸性，偶见胞质空泡化。背景中可见淋巴细胞和嗜酸性粒细胞（B）；血管内上皮样血管瘤导致血管扩张（C）；高倍镜下，显示丰富的增生血管和肥胖的上皮样内皮细胞（D）。
遗传学
特征
FOSB（与ZNF36或WWTR1)融合）和FOS（与多种融合伙伴融合）基因重排分别见于20%和29%的上皮样血管瘤。FOS改变常发生在富于细胞和骨内上皮样血管瘤，而FOSB基因重排的病变更倾向于阴茎区，也可能表现出更不典型的特征，主要表现为实性生长模式、核多形性和坏死区。有趣的是，在皮肤上皮样血管瘤（血管淋巴增生伴嗜酸性粒细胞增多）中没有发现FOS/FOSB基因重排，提示上皮样血管瘤可能包含一系列组织学特征相似但发病机制不同的肿瘤。
鉴别
诊断
主要鉴别诊断包括其他上皮样血管源性肿瘤，如上皮样血管瘤样结节、上皮样血管内皮瘤和上皮样血管肉瘤。上皮样血管瘤也需与木村病进行鉴别，这种区别可以建立在临床和组织病理学标准的基础上。在kimura病中，有外周血嗜酸性粒细胞增多症，以及局部淋巴结病或其他免疫介导疾病的全身表现（即IgE升高和肾病综合征）。
（二）上皮样血管瘤样结节：
概述
Brenn和Fletcher于首次描述上皮样血管瘤样结节这个疾病。关于这种病变的真正性质，文献中有很大的争议。一些作者认为皮肤上皮样血管瘤样结节是上皮样血管瘤或化脓性肉芽肿的变异亚型。
临床
特征
上皮样血管瘤样结节表现为一个孤立的小红斑丘疹或结节，好发于成人躯干和四肢。大多数是单发，但病变有时以爆发方式出现多个结节。单纯的皮下和黏膜病变也有报道。上皮样血管瘤样结节是一种良性病变，没有复发或发生转移的报道。
病理
特征
显微镜下，病变由大的实性、界限清楚的大上皮样内皮细胞组成，瘤细胞胞质丰富、嗜酸性，核空泡状、核仁明显，偶尔有胞质内空泡。核分裂象多见，但缺乏明显的核异型性、肿瘤坏死和非典型核分裂象。许多病例还与局部血管形成、邻近扩张的真皮血管和含铁血黄素沉积有关。与前面描述的上皮样血管瘤相似，有淋巴细胞聚集伴生发中心形成，常伴有散在的嗜酸性粒细胞，可能出现在病变周围。免疫表型方面，上皮样内皮细胞表达内皮细胞标志物，但不表达角蛋白和FOSB。
图2：上皮样血管瘤样结节。病变显示增生的上皮样内皮细胞实性片状分布，没有明显的血管腔形成（A）；偶尔可见淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润（B）。
鉴别
诊断
上皮样血管瘤样结节的鉴别诊断主要包括其他上皮样血管源性肿瘤。上皮样血管瘤样结节和上皮样血管瘤被认为是密切相关的血管源性病变。皮肤上皮样血管瘤样结节的诊断重要性在于它可能与其他恶性上皮样血管源性肿瘤，如可能与上皮样血管肉瘤相混淆。
（三）假肌源性血管内皮瘤：
概述
假肌源性血管内皮瘤是首次被描述为上皮样肉瘤样血管内皮瘤（epithelioidsarcoma-like hemangioendothelioma）的一种具有中度恶性潜能的血管瘤，常被误诊为上皮样肉瘤。报道了一组相似的病例，因瘤细胞胞质呈亮嗜伊红色，形态上类似横纹肌母细胞，但免疫组化并不显示肌源性分化，故将其命名为假肌源性血管内皮瘤（WHO分类中的命名）。
临床
特征
假肌源性血管内皮瘤常表现为疼痛或无症状结节，通常比较小（1～3.5厘米）；好发于男性，常累及下肢，年轻人较少累及躯干。肿瘤即可发生于浅表软组织，也可发生于深部肌肉组织内，并可累及骨表面，或同时累及浅表和深部软组织。约2/3的病例可表现为多灶性病变。发生浅表皮肤多表现为红斑或丘疹，可伴有糜烂、溃疡或出血。
病理
特征
肿瘤由呈片状、浸润性结节状或束状排列的上皮样至梭形细胞组成。高倍镜下，瘤细胞核染色质空泡状，可见明显核仁，胞质丰富，呈亮嗜酸性，类似横纹肌母细胞。中性粒细胞常出现在肿瘤细胞之间，可作为诊断的线索。多形性核及核分裂象多少不等，可有肿瘤坏死或血管侵犯，但与预后无关。瘤细胞共表达AE1/AE3和内皮细胞标志物FLI-1和ERG。50%～80%病例表达CD31，不表达CD34。SMA可阳性表达，肌源性标记物Desmin、Myogenin和MyoD1阴性表达。EMA、角蛋白MNF116（广谱CK）和S-100阴性表达。瘤细胞表达INI1和FOSB。存在SERPINE1-FOSB基因融合，部分病例未发现FOSB的伙伴基因，因此，在诊断时使用FOSB断裂探针即可。
鉴别
诊断
①上皮样肉瘤：可表达EMA和CD34，不表达INI1；需要注意的是，部分上皮样肉瘤也可表达ERG（N-端）和FLI-1。
②肌源性肉瘤（平滑肌肉瘤和横纹肌肉瘤）：假肌源性血管内皮瘤缺乏典型的肌源性标记物表达，包括desmin、caldesmon、myogenin和 MyoD1。
图3：假肌源性血管内皮瘤。由梭形细胞和上皮样细胞呈束状浸润性生长，胞质呈明亮的嗜酸性（“肌样”外观）（A和B）。肿瘤性内皮细胞核强阳性表达FOSB（C）。
（四）复合性血管内皮瘤
概述
复合性血管内皮瘤极为罕见，典型表现为上皮样血管内皮瘤和网状血管内皮瘤的组织学特征；也可有其他成分，如梭形细胞血管瘤、卡波西型血管内皮瘤等。
临床
特征
多见于于成人，也有先天性病例报道。好发于肢体远端皮肤和浅表软组织。一些患者有潜在的血管病史，如淋巴水肿和血管畸形。很少发生在有Maffucci综合征或神经纤维瘤病史的患者。由于该病罕见，临床生物学行为还不确切。复发常见。有局部淋巴结转移的报道，但没有系统性转移。大多数复合性血管内皮瘤的侵袭性比经典型血管肉瘤弱。
病理
特征
复合性血管内皮瘤常发生在皮下和真皮（或黏膜），呈浸润性生长。由比例不等的良性、中间性或恶性成分混合组成，各种成分在肿瘤内的组成、分布及其比例因病例而异。大部分病例由上皮样血管内皮瘤和网状血管内皮瘤（由细长的分支状血管组成，形成网状结构，类似于人体正常的睾丸网。血管内皮细胞多呈单层排列，核圆形，深染，位于细胞顶部，胞质少，位于细胞的基底部，内皮细胞似鞋钉样突向腔面）组成。部分病例中有些区域类似梭形细胞血管瘤。可能存在大的内皮细胞，胞质空泡状，呈假脂肪母细胞样。部分病例有血管肉瘤样特征，内皮细胞非典型性，核分裂象可见。肿瘤性内皮细胞主要表达CD31和ERG。CD34和淋巴标志物的表达不一。Perry等人最近描述了一种表达神经内分泌标记物的复合性血管内皮瘤，这种独特的肿瘤较先前描述的复合性血管内皮瘤具有更为侵袭性的临床行为。
鉴别
诊断
①血管肉瘤：因部分病例含有血管肉瘤样特征区域，因此需要与此疾病进行鉴别。肿瘤成分多样及病程较长、进展缓慢是复合性血管内皮瘤的特点，血管肉瘤成分相对单一。
②网状血管内皮瘤：除可含有Dabska瘤样区域外，无其他血管肿瘤成分。
图4：复合性血管内皮瘤由巢状上皮样（A）和网状区域（B）构成；部分病例具有血管肉瘤样区域，细胞非典型性，核分裂象可见（C）。
（五）上皮样血管内皮瘤
概述
上皮样血管内皮瘤是一种恶性血管源性肿瘤，通常比其他血管内皮瘤更具侵袭性。
临床
特征
上皮样血管内皮瘤可发生于身体任何部位，好发于躯体软组织、肺、肝和骨。软组织和皮肤的病变多位于于四肢，其次是躯干和头颈部。发生于内脏和骨的上皮样血管内皮瘤常为多灶性。目前尚不清楚这些不同的病变是否反映了多中心或转移性疾病。然而，在多灶性病变中存在相同的基因融合融合，这一发现进一步支持了它们是单克隆的概念，代表是转移性病变。上皮样血管内皮瘤可以发生于所有年龄组的患者，但在儿童中很少见；中位年龄为50岁。上皮样血管内皮瘤的局部复发率为10%～15%、转移率为20%～30%、死亡率为10%～20%。Deyrup等通过多变量分析，发现肿瘤直径（>3cm）和核分裂象（>3个/50HPF）是与预后密切相关因素。
病理
特征
上皮样血管内皮瘤的组织形态学特征基本相同，与解剖部位无关。典型表现为浸润性条索状和/或上皮样内皮细胞巢，胞质轻度嗜酸性。胞质内空泡形成（原始血管腔）或胞质空泡内见红细胞是该病的特征性表现。肿瘤细胞常嵌入黏液软骨样或透明基质中。间质可见钙化或骨化。部分病例中可能含有高级别形态的肿瘤细胞或实性型血管肉瘤样病灶。具有YAP-TFE3基因融合的病例可见有明显的血管腔隙形成，瘤细胞胞质更加丰富、嗜酸性。上皮样血管内皮瘤表达典型的内皮标志物，包括CD31、CD34、FLI-1和ERG；值得注意的是，CD34的敏感性较低。尽管血管内皮生长因子受体3始终呈阴性，但一些病例可表达D2-40和Prox-1。最近一些研究表明，在大多数WWTR1-CAMTA1基因融合的病例中存在CAMTA1弥漫性核表达。YAP1-TFE3基因融合的病例表达TFE3。然而，TFE3蛋白的表达对于预测上皮样血管内皮瘤的潜在基因状态是不可靠的，应用荧光原位杂交方法检测TFE3基因。
鉴别
诊断
①上皮样血管内皮瘤由于其独特的形态学特征，常与癌、黑色素瘤等非内皮性肿瘤混淆。内皮标志物的表达缺失有助于鉴别诊断。
②上皮样肉瘤和上皮样血管内皮瘤具有明显的免疫表型重叠。然而，上皮样肉瘤在形态学上具有更多的多结节结构，常伴有类似反应性肉芽肿过程的中心坏死区。INI1蛋白表达的缺失在鉴别上皮样肉瘤中至关重要。上皮样肉瘤CAMTA1表达阴性。
③有些上皮样血管内皮瘤的细胞学异型性增加，如果是小标本，可能很难与上皮样血管肉瘤鉴别。CAMTA1是上皮样血管内皮瘤高度特异的指标。
图5：上皮样血管内皮瘤中的上皮样瘤细胞呈索状或巢状分布，胞质空泡形成，背景为黏液透明基质（A）；瘤细胞弥漫强阳性表达CAMTA1（B）。
（六）上皮样血管肉瘤
概述
上皮样血管肉瘤是一种比较少见的恶性血管肿瘤，主要发生在深部软组织。像所有的血管肉瘤一样，它们被认为是高级别的肉瘤。
临床
特征
上皮样血管肉瘤可以无诱因出现或在具有慢性淋巴水肿、放射治疗或长期的异物植入情况下发生。肿瘤可能发生在身体的任何部位，绝大多数病例发生在深部软组织（下肢多见）。年龄范围很广，比较罕见的儿童皮肤血管肉瘤往往是上皮样血管肉瘤。或起源于于良性或恶性肿瘤，如血管畸形或外周神经鞘肿瘤。临床上，上皮样血管肉瘤与普通型血管肉瘤无明显区别，典型表现为浸润性红斑至紫红色肿块。在先前存在的病变中出现的肿瘤，可能有一个长期肿块伴近期增大的病史。任何部位的上皮样血管肉瘤都是侵袭性肿瘤，具有很高的局部复发率和转移潜能。最常见的转移部位是肺，但也常累及局部淋巴结。5年总生存率约为30～40%。虽然蒽环类药物、mTOR激酶抑制剂（依维莫司）和紫杉烷类药物已被用于晚期疾病的治疗，但全身化疗的疗效普遍有限，这突出了开发新的治疗策略的必要性。
病理
特征
上皮样血管肉瘤主要由实性片状到复杂的血管组成，内衬高度不典型的上皮样内皮细胞，胞质丰富，呈轻度嗜酸性到嗜双色性。肿瘤细胞有相对均一的大的细胞核和突出的核仁。核分裂象易见。可有肿瘤坏死。可见不规则和浸润性血管生成的生长模式，特别是在肿瘤周边。在部分区域，上皮样细胞表现为胞质内空泡，内含红细胞。上皮样血管肉瘤少见的组织病理学变异包括假淋巴瘤、黄色瘤样、印戒细胞或颗粒细胞改变。免疫组化显示上皮样血管肉瘤表达内皮细胞标志物，包括CD31、CD34、ERG和FLI-1。淋巴管标记物D2-40和VEGFR-3可以阳性表达。重要的是，上皮样血管肉瘤不同程度表达低分子量角蛋白和上皮膜抗原（EMA）。上皮样血管肉瘤可表达CD30，这是一个诊断陷阱。一般来说，血管肉瘤的特征是过表达血管特异性受体酪氨酸激酶基因，包括TIE1、KDR、TEK和FLT1（VEGFR1）。在继发性血管肉瘤（即放疗后和慢性淋巴水肿相关）和少数散发性血管肉瘤中，存在MYC基因扩增和蛋白过表达。此外，在约25%的继发性血管肉瘤中存在FLT4扩增。最近，罕见的病例存在CIC基因异常（有或没有同时突变的易位）。从形态学上看， CIC基因异常的血管肉瘤主要表现为无血管形成、多形性上皮样或横纹肌样瘤细胞呈实性片状分布。
鉴别
诊断
上皮样血管肉瘤主要与低分化癌、黑色素瘤、上皮样肉瘤和间变性大细胞淋巴瘤进行鉴别。对上皮样血管肉瘤进行全面仔细观察，通常能发现至少局部显示出有血管形成的生长方式。需要注意的是，上皮样肉瘤可以表达CD34和ERG，但瘤细胞多缺失表达INI1。其他鉴别诊断包括前面所述的上皮样血管源性肿瘤。此外，如果瘤细胞表达CK和（或）EMA，应该加做INI1和波形蛋白指标，排除（肾脏）横纹肌样瘤转移或原发性横纹肌样瘤的可能。
图6：上皮样血管肉瘤由胞质丰富、核仁明显的高度非典型性的内皮细胞呈实性片状组成（A）；在外周可见血管形成区域（B）。
～～～全文完～～～
如果觉得《综述：上皮样血管源性肿瘤》对你有帮助，请点赞、收藏，并留下你的观点哦！
