作者：周岩冰胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumors，GIST)属于少见的间叶组织肿瘤，占所有胃肠道恶性肿瘤的0.1%～3%，发病率为1～1.5/10万。GIST可以发生于消化道的任何部位，以胃和小肠最为常见，分子机制是编码酪氨酸激酶受体蛋白基因KIT(CD117)或血小板源性生长因子受体α(platetet-derived growth factor receptor alpha，PDGFRA)基因激活突变所致[1]。最近，对GIST相关信号转导通路的认识和分子靶向治疗的进展极大地改善了GIST患者的总体疗效和预后。本文回顾性分析GIST在流行病学、病理学、影像学、外科手术及靶向治疗等方面的进展。
一、临床表现
GIST的多发年龄为60岁左右，性别、种族之间无明显差别。虽然GIST可继发于种系KIT或PDGFRA基因突变或为家族性综合征的一部分(von Recklinghausen神经纤维瘤病、Carney三联征或Carney Stratakis综合征)，但绝大多数为散发病例。胃和小肠的间质瘤分别占50%～60%和20%～35%，结肠、直肠、十二指肠和食管的间质瘤少见。病变多为单发肿块，边界清，平均直径在5 cm左右。GIST通常位于胃肠壁内，可形成侵达浆膜面息肉样肿物或以黏膜为基底的肿块，黏膜面可形成溃疡引起消化道出血。多数患者有消化道症状，如腹部不适、吞咽困难、进食后饱胀感、扪及包块、肠梗阻、穿孔和消化道出血等[2]。约15%～47%的患者出现肿瘤转移，常见部位有肝、腹膜、大网膜。淋巴结转移罕见，通常只发生在儿童的GIST。鲜有肺和骨转移，往往发生在终末期病变。
二、诊断
1．影像学检查：
对于疑似或确诊的GIST患者应进行腹部及盆腔增强CT检查，这有助于判断肿瘤与周围组织器官之间的关系、手术切除的可能性以及有无转移征象。其典型征象是源于胃肠道壁肿块，周围清晰，鲜有局部浸润征象。MRI可以帮助判断肝脏转移性或原发于直肠周围病变性质，而PETCT在评估方面的作用尚不确切[2]。
2．内镜检查及活检：
对于那些可切除、原发、疑似的GIST无需进行术前活检。如果术前影像学判断肿瘤无法切除、无法根治性切除或存在潜在扩大切除的可能时则需进行活检，经病理证实后可行术前新辅助治疗，待肿瘤降期后再手术。如果需要与淋巴瘤等其他恶性肿瘤鉴别诊断时也需要进行活检[2]。源于食管、十二指肠或直肠的疑似间质瘤也需要术前活检病理证实后再确定进一步处理方案，术前新辅助治疗肿瘤降期缩小后可以避免联合脏器切除等扩大手术。GIST在光镜下可表现为黏膜下病变，可伴有或不伴有溃疡。虽然内镜治疗小的胃间质瘤的报道逐年增多，但是对其手术风险和肿瘤疗效仍有争议，并且有穿孔、不完全切除、肿瘤破溃等风险，因此需要临床随机对照研究加以验证。内镜下活检获取足够的肿瘤组织供病理诊断具有一定难度。GIST通常组织柔软、易碎，术前活检可能造成肿瘤破裂，增加播散的风险。推荐采用超声内镜引导下细针穿刺活检，经直肠途径穿刺适合于疑似直肠间质瘤的活检。
3．病理和分子分型：
Hirota等[3]首次报道GIST几乎普遍表达KIT以及c-KIT功能获得性突变激活，促进了伊马替尼(imatinib)等分子靶向药物研发，抑制KIT受体酪氨酸激酶的激活。85%以上的GIST属于KIT基因突变激活，通常发生在外显子11(57%～71%)、外显子9(10%～18%)、外显子13(1%～4%)和外显子17(1%～4%)。无KIT突变者80%有PDGFRA基因突变，常见于胃间质瘤和网膜间质瘤。大多数PDGFRA基因突变影响外显子18，外显子12和14突变较少见，少数野生型GIST检测不到KIT或PDGFRA基因突变者可能有其他致病的通路，这些突变包括琥珀酸脱氢酶缺陷型和BRAF突变型间质瘤。
GIST的形态学有梭形细胞型(70%)、上皮样细胞型(20%)及混合细胞(10%)型。KIT、DOG1和CD34是诊断GIST的主要免疫组化标志物。95%的GIST表达KIT，5%的表达缺失。DOG1是一种比KIT更加敏感的标志物，可以发现36%KIT表达阴性的GIST。
三、影响预后的因素
目前公认影响GIST预后的因素包括：肿瘤大小、核分裂象和肿瘤部位[1]。不利因素有KIT外显子9突变和涉及氨基酸W557和(或)k558外显子11缺失。点突变和KIT外显子11插入突变似乎与预后良好有关。当前不常规推荐将突变分析用于初始诊断，基因型分析可用于GIST的临床管理、预后分析、治疗药物选择和药物用量的判断。基因突变分析有助于原发肿瘤完整切除后治疗方法的选择，例如识别手术后高复发风险患者是否采用伊马替尼治疗。对转移性或晚期GIST也应考虑基因突变分析。研究显示，发生KIT外显子11突变比外显子9突变患者对伊马替尼肿瘤反应率更高，并且无疾病进展生存期(progression free survival，PFS)更长。胃间质瘤的外显子9突变罕见，因此突变分析只针对那些伊马替尼治疗无效的胃间质瘤患者。
四、可切除原发性GIST的治疗
1．外科手术：
对所有在2 cm以上大小的GIST都应手术切除，那些出现临床症状或随访期间肿瘤变大者则无论肿瘤大小均应手术处理。对可切除局限性GIST患者，如果肉眼判断完整切除(R0、R1)即可认为是标准手术，理论上可以达到治愈[4]。由于原发性GIST多呈膨胀性生长，一般不侵犯邻近组织结构或器官，仅行楔形或节段性切除足矣。然而，肿瘤位置可能决定手术的范围或类型。手术的目的是获得光镜下切缘阴性(R0切除)，目前尚无证据表明手术后光镜下切缘阳性(R1)需要再次行手术治疗。McCarter等[5]回顾性分析ACOSOG进行的Z9000和Z9001临床研究中的819例原发GIST手术切除的患者，接受R1和R0切除的患者无论是否进行伊马替尼辅助治疗，两组患者的无复发生存率无明显差异。然而，手术所致肿瘤破裂或肿瘤包膜破裂与复发的风险增加有关，成人的GIST通常无淋巴结转移，无需进行淋巴结清扫。
目前对大小在2 cm以下的GIST处理仍存在争议，鉴于小肠和结肠间质瘤的侵袭性更强，一旦发现均应手术。NCCN指南推荐对<2 cm的胃间质瘤若超声内镜检查提示边界不规则、囊性变、溃疡、病灶产生回声、异质性等高危征象则应手术，术后3～6个月行腹部或盆腔强化CT检查，持续3～5年，然后每年1次。在伊马替尼问世之前，纪念斯隆凯特林癌症中心127例完整切除的原发性GIST 1、2和5年的无复发生存率分别是83%、75%和63%[6]。肿瘤复发与核分裂象增加(>5/50 HPF)、肿瘤大小(>10 cm)和肿瘤部位(小肠比胃的风险为3.3)相关，这与Joensuu等[7]进行队列汇总分析结果一致。此外，肿瘤破裂也与患者预后差有关。近年来，腹腔镜治疗胃间质瘤手术适应证不断拓展。Otani等[8]报道了35例直径为2～5 cm胃间质瘤患者的腹腔镜手术结果，中位随访53个月，肿瘤直径<4 cm的患者均无局部复发或远处转移。Novitsky等[9]观察了50例腹腔镜或腹腔镜辅助下胃间质瘤切除的患者(直径为1～8.5 cm)，所有切缘阴性，平均随访3年，92%的患者无复发。研究显示，腹腔镜与开放手术相比，对胃间质瘤患者的肿瘤控制无差异，但前者的住院时间更短、并发症发生率更低。
2．新辅助治疗：
新辅助治疗适合于肿瘤巨大、不能切除、特殊部位难以做到R0切除以及存在潜在扩大切除可能性的GIST患者。伊马替尼新辅助治疗后可以增加腹腔镜手术切除的机会。放射治疗肿瘤协作组0132研究中晚期原发性GIST患者530例和潜在可切除转移或复发性GIST患者522例，接受伊马替尼600 mg/d口服8～12周后手术，术后继续服用2年。结果显示，患者对伊马替尼新辅助治疗耐受性好，2年无复发生存率为82.6%，与以往复发的中危或高危患者相比治疗效果毫不逊色。然而，尚不清楚这个研究中患者的无复发生存率获益是由于术后伊马替尼治疗还是术前新辅助治疗所起的作用[10]。
3．手术后辅助治疗：
伊马替尼辅助治疗可以改善局部可切除GIST复发高风险患者的无复发生存时间(relapse free survival，RFS)和总生存时间(overall survival，OS)。ACOSOG Z9000研究表明，对106例完整切除复发高危患者伊马替尼辅助治疗1年可以延长RFS[11]。ACOSOG Z9001 Ⅲ期双盲随机对照研究表明，与安慰剂相比，对直径3 cm或以上完整切除的GIST患者，术后1年的伊马替尼辅助治疗可以增加RFS(97%比83%)。北欧/德国SSG ⅩⅧ/AIO试验是一项随机、开放比较高危原发性或转移性GIST术后1年和3年400 mg/d伊马替尼辅助治疗的临床试验，3年辅助伊马替尼治疗与1年治疗相比，可以明显改善GIST高危患者的RFS和OS[12]。，欧洲癌症研究与治疗组织62024 Ⅲ期临床试验将病变局限、可以手术切除、复发风险高危或中危患者随机分为接受术后2年伊马替尼辅助治疗和无治疗两组，中位随访时间为4.7年，接受伊马替尼治疗患者的3年和5年RFS分别为87%和69%，而单纯手术患者仅为66%和63%[13]。
目前公认对低危复发风险、肉眼完整切除的原发性GIST患者可以随访观察。对于那些中危或高危复发风险患者应采取术后3年伊马替尼治疗。术前接受新辅助治疗的患者术后应继续伊马替尼治疗3年。依据是手术后肿瘤有丝分裂计数不可靠，影响对患者复发风险的评价。伊马替尼治疗的通常剂量为400 mg/d，对KIT外显子9突变的患者应调整剂量为800 mg/d，用低剂量伊马替尼治疗但疾病进展的患者可能通过增加剂量至800 mg/d获益。
五、晚期或不可切除原发性、复发性或转移性GIST的治疗
1．靶向治疗：
虽然手术是GIST患者首选的有效治疗方法，但是复发率可以高达50%。传统化疗对晚期GIST无效，患者平均生存10～20个月，5年生存率<10%。自2002年伊马替尼在临床应用以来，显现出优良效果，并且毒副作用可控制。一项多中心Ⅱ期研究显示，147例晚期不能切除或转移GIST患者口服伊马替尼400 mg/d或600 mg/d，肿瘤部分缓解率为53.7%，疾病稳定率为27.9%，总的疾病进展平均时间为24个月，中位总生存期为57个月[14]。推荐伊马替尼初始剂量为每天400 mg，高剂量的伊马替尼无明显PFS优势，而是适合于KIT外显子9突变的患者，并且剂量相关的毒副作用增加。伊马替尼治疗后1年和3年停药的患者比那些持续治疗患者的疾病进展率更高，当前有学者推荐应该持续服用伊马替尼。作为酪氨酸激酶抑制剂，伊马替尼无法治愈疾病，这涉及肿瘤的原发和继发耐药问题。研究显示，14%的患者对伊马替尼存在原发性耐药，伊马替尼治疗后6个月内发生疾病进展。这些肿瘤缺乏KIT和PDGFRA基因突变，或存在特定的伊马替尼耐药PDGFRA基因外显子18 D842v突变。继发性耐药发生在伊马替尼初始治疗有效的患者，进而伴有传递耐药性的附加继发突变累积克隆演变(最常见是KIT外显子13、14、17和18)。伊马替尼治疗初始部分缓解或疾病稳定的患者出现疾病进展中位时间为2～2.5年，因此，应将伊马替尼400 mg调整到每日2次方能显效。
采用标准剂量400 mg/d伊马替尼治疗的GIST患者一旦出现耐药和疾病进展，推荐调整剂量至600 mg/d或800 mg/d，或选用二线药物舒尼替尼(sunitinib)，属于第二代多靶点酪氨酸激酶抑制剂。在一项Ⅲ期双盲比较舒尼替尼和安慰剂对疾病进展或伊马替尼耐药晚期GIST疗效的研究中，舒尼替尼可明显延长疾病进展时间。George等[15]的最初方案为舒尼替尼50 mg/d，连用4周，休息2周。而舒尼替尼37.5 mg/d连续服用效果明显，并且患者的耐受性好。瑞戈非尼(regorafenib)属于三线药物，Ⅲ期临床研究显示能够改善患者的PFS和疾病控制率。与安慰剂相比，伊马替尼、舒尼替尼治疗失败的晚期GIST患者瑞戈非尼中位PFS分别为4.8个月和0.9个月，疾病控制率分别为52.6%和9.1%。
2．外科手术：
复发或转移性GIST手术多属于姑息性手术或减瘤术，其适应证包括：①疾病稳定或TKI治疗有效，可能做到完整切除；②初始TKI治疗有效，出现继发性耐药，疾病进展比较局限；③肿瘤急症状态，包括出血、穿孔、梗阻或脓肿[16]。(1)单纯手术：在伊马替尼问世之前，对转移性GIST进行R0、R1手术切除可改善患者的生存率。Gold等[17]报道119例转移性GIST患者治疗结果，中位总体生存时间为19个月，2年和5年OS分别为41%和25%。81例(68%)接受转移灶切除术，其中50例(42%)接受化疗。手术可以改善中位生存时间(27比8个月)和2年OS(53%)。R0切除后效果更好，患者中位生存时间61个月，2年和5年OS分别为84%和52%。(2)伊马替尼治疗后的手术：随着伊马替尼的广泛应用，转移GIST患者从中受益。目前有前瞻性研究验证转移性GIST在伊马替尼治疗后再手术是否获益问题，但尚无确切结果公布。多个回顾性研究表明，伊马替尼治疗有效比服药进展手术减瘤能使患者更加获益，而伊马替尼治疗前进行减瘤术则患者不受益。服用伊马替尼通常在2～6个月内可获得最大效果，而服用伊马替尼后患者的复发或疾病进展的中位时间一般<2年。接受伊马替尼治疗的转移性间质瘤选择性手术获益情况尚未证实，手术适合于药物治疗后存在有切除可能的患者[1]。建议对转移病灶在TKI治疗后6～24个月内实施减瘤术，尤其是对那些TKI治疗有效或稳定、转移灶不多以及可以肉眼完全切除的患者效果更佳。伊马替尼在术前24 h停药即可，术后应尽早进行伊马替尼治疗[3]。(3)舒尼替尼治疗后手术：舒尼替尼对伊马替尼耐药GIST患者手术的影响尚不清楚。Raut等[18]研究表明，50例患者中有25例获得R0或R1切除，虽然难以做到完整切除并且手术后并发症居高不下，但是说明接受足够剂量舒尼替尼治疗的患者行减瘤术是可行的。一般在舒尼替尼停药5～7 d后手术，术后2周开始再次服用。
六、总结
在过去的中，GIST的综合处理取得了长足的进步，已形成了以外科手术和靶向治疗的综合体系，彻底手术(R0或R1)仍然是唯一可能治愈GIST的重要手段。尽管TKI治疗可以显著改善GIST患者的预后，但是继发性耐药非常普遍，期待作用明显的新药问世。对GIST患者最佳的管理模式需要多学科团队协作，强调患者及家属的参与，加强患者教育，包括肿瘤、外科、内镜、医学影像学和病理等专业人士的共同参与，涉及病理、分子病理诊断、液体活检等；手术可能性评价；术前新辅助、术后辅助治疗；手术干预途径及方法；更加合理进行复发风险的判断；原发及继发性耐药的基础与临床研究；对患者的随访管理等。
参考文献（略）
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