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引用本文
陈山山, 付红敏. 右美托咪定在儿科的临床应用 [J] . 中国小儿急救医学,,27 (02): 92-95. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673-4912..02.004
作者单位
作者：陈山山 付红敏
单位：昆明市儿童医院 云南省儿童重大疾病研究重点实验室
摘要
右美托咪定(dexmedetomidine，DEX)是一种新型高选择性α2肾上腺素受体激动药，具有镇静、镇痛、抗焦虑及抑制交感神经系统活性等作用。DEX适合于作为麻醉辅助用药，以及PICU的镇痛镇静，并有防治苏醒期躁动、抗术后寒战以及器官保护等作用。本文对DEX在儿科领域的临床应用作一综述。
右美托咪定(dexmedetomidine，DEX)是一种新型高选择性α2肾上腺素受体激动药，具有良好的镇静、镇痛及抗焦虑作用。DEX于1999年首先被美国食品与药物监督管理局(FDA)批准用于成人重症监护的镇静和镇痛，具有起效迅速、清除率快且不抑制呼吸、安全性高等优点。被意大利药物管理局批准应用于儿科，其在儿科领域的使用开始增多[1]。我国于开始应用于临床，虽说明书上无儿童的用量推荐，但实际上在国内小儿麻醉界和PICU已广泛使用。需强调国内在儿科使用DEX是超说明书用药，需要经本单位药事管理委员会批准，并遵循本单位关于超说明书用药的相关管理规定。下面就DEX在儿科领域的临床应用作一综述。 DEX通过与中枢和外周神经系统的α2肾上腺素能受体结合产生药理作用。其与蓝斑α2受体结合后，抑制腺苷酸环化酶，使细胞内环磷酸腺苷浓度下降，抑制蛋白激酶A及其下游的效应蛋白质磷酸化，从而防止去甲肾上腺素的释放，产生镇静、抗焦虑作用[2]；与脊髓的α2受体结合，使细胞超极化，抑制下行延髓-脊髓去甲肾上腺素能通路，减少突触前膜P物质和其他有害性肽类物质的释放，产生镇痛作用[3]；还可与交感神经的α2受体结合，降低交感神经活性，使血浆儿茶酚胺浓度减低，故而减轻患者的应激反应，有利于血流动力学的稳定[4]。 DEX是一种蛋白结合率高的药物，血浆中94%的DEX与白蛋白、α1-糖蛋白结合。可以通过多种途径给药，如静注、肌注、口服、舌下含服、鼻黏膜滴注等。静脉给药后，DEX的快速分布相的分布半衰期大约为6 min，终末清除半衰期大约为2 h；稳态分布容积大约为118 L，清除率大约为39 L/h。DEX具有显着的肝脏首过消除作用，口服生物利用度仅16%[5]。DEX的代谢主要是在肝脏经过葡萄糖醛酸化和细胞色素P450(CYP2A6)系统转化为无活性代谢产物，其中95%通过肾脏排出体外，4%经粪便排泄。目前DEX药代动力学在儿科患者中的研究较少，但大部分研究显示，儿童的DEX药代动力学特征与成人相似[6]。 3.1临床麻醉 3.1.1术前用药 多项研究证明，麻醉诱导前给予DEX可有效缓解术前焦虑，并且相对于咪达唑仑，DEX可以使患儿更容易与父母分离，提供更好的依从性，并在麻醉诱导期间维持更为稳定的血流动力学[7]。在一项前瞻性随机双盲对照研究中，Kumar等[8]比较了接受腹部手术的2～12岁儿童术前口服咪达唑仑(0.5 mg/kg)与DEX(1 μg/kg)滴鼻的效果，以分离和诱导时的镇静分数作为主要评价指标，结果表明DEX的镇静评分在分离和诱导上均优于咪达唑仑(P<0.001)。 3.1.2术中用药 DEX独特的优势是在镇静期间可被语言或刺激唤醒，并且不会产生呼吸抑制，因此特别适用于阻塞性睡眠呼吸暂停综合征和困难气道患儿的手术管理。Sharma等[9]将DEX单独用于接受腺样体扁桃体切除术的儿童，麻醉诱导前10 min以1 μg/kg输注，发现术中血流动力学稳定，无任何与药物相关的不良事件。Cai等[10]将80例接受硬性支气管镜气道异物取出术的儿童，根据麻醉方式的不同，随机分为自主通气组(DEX 4 μg/kg和局部利多卡因3～5 mg/kg)和人工喷射通气组(芬太尼2 μg/kg、丙泊酚3.5 mg/kg和琥珀酰胆碱1 mg/kg)，结果发现DEX可提供良好的麻醉状态，足以顺利完成硬性支气管镜检查。近年来，DEX在儿童心脏外科手术中的应用呈逐年上升趋势，发现DEX可减少其他麻醉药用量、减少术后并发症、改善预后及降低术后病死率[11]。国内专家共识推荐，对1～6岁行心脏手术的儿童，先予DEX负荷量0.5 μg/kg，静脉输注10 min，继以0.5 μg/(kg·h)维持，能够抑制应激反应，维持血流动力学稳定，提供良好的镇痛和镇静效果[12]。 3.1.3术后用药 因DEX具有一定的镇痛作用，术后应用还可减少阿片类镇痛药物的用量，并能降低阿片类药物麻醉后谵妄的发生率。罗彬菱等[13]在先天性心脏病术后儿童中的研究表明，右美托咪定0.3～0.6 μg/(kg·h)用于术后镇静安全有效，并减少了阿片类药物的用量。Jiang等[14]将187例先天性心脏病术后接受镇静的婴幼儿随机分为DEX组和咪达唑仑组，发现DEX组谵妄的发生率为18.2%，显着低于咪达唑仑组的32.0%，且未发现明显的心血管抑制及反跳作用。 3.2PICU中的应用 DEX是目前唯一兼具良好镇静与镇痛作用的药物，能够提供一种独特的可唤醒镇静状态，唤醒后能与医务人员合作交流，并具有微弱的遗忘作用，不抑制患者的自主呼吸，临床上普遍认为能较好符合ICU患者的镇静策略与目标，尤其是PICU中的机械通气患者。Zhang等[15]将57例接受硬性支气管镜检查后需要机械通气的儿童随机分为两组：DEX组[负荷剂量1 μg/kg，维持剂量0.8 μg/(kg·h)]和瑞芬太尼-异丙酚组[分别为6～10 μg/(kg·h)，1～3 mg/(kg·h)]，结果显示DEX组拔管成功率为96.7%，而瑞芬太尼-异丙酚组为77.8%(OR1.56，95%CI0.78～1.98)，认为DEX可帮助患儿更好地耐受气管导管和机械通气，缩短机械通气时间，提高拔管成功率。一项荟萃分析也显示，DEX可缩短先天性心脏病患者术后的机械通气时间和PICU住院天数，并减少心律失常的发生[16]。 3.3手术室外的镇静 手术室外需要镇静的情况见于影像学检查、胃肠镜或纤维支气管镜检查、口腔门诊检查或治疗等。目前常用的镇静药物有水合氯醛、咪达唑仑、丙泊酚等，但这些药物易发生呼吸抑制和镇静过度。DEX对呼吸、循环抑制作用小，镇静期间血流动力学稳定，应用于手术室外的镇静时安全性更高。Ghai等[17]将69例进行CT检查的患儿，分别予DEX鼻内给药和咪达唑仑口服镇静，结果发现DEX镇静组较咪达唑仑组可以获得更满意的图像效果。Goyal等[18]对46例2～12岁行上消化道内镜检查的儿童，应用DEX和氯胺酮联合镇静，发现89%的儿童可轻松完成检查，整个操作过程中患儿的心率、平均动脉压和血氧饱和度等均无明显波动，且未出现需要气道干预的病例。因此，中国心胸血管麻醉学会推荐，行无创或有创检查时，可单独给予DEX，必要时联合氯胺酮镇痛镇静，可保障检查顺利完成[19]。 3.4防治苏醒期躁动(emergence agitation，EA) EA是指儿童在麻醉恢复过程中，由于疼痛或其他不适(气管导管或导尿管刺激)而出现哭闹、烦躁、定向力障碍的一种现象。据报道，EA的发生率为10%～80%，通常在给予有效镇静或镇痛治疗并待全身麻醉苏醒后可得到缓解[20]。咪达唑仑、瑞芬太尼、氯胺酮等均有被用来减少儿童EA的发生，但DEX与上述药物相比，具有更安全、高效的特点。一项纳入5 909例、平均年龄为4.7岁的儿童荟萃分析显示，七氟醚联合DEX、咪达唑仑、芬太尼或氯胺酮麻醉时，发生EA的OR值分别为0.18、0.63、0.19、0.21，提示联用DEX时发生麻醉后EA的风险最低[21]。但目前关于DEX预防EA的有效剂量范围尚未达成共识。 3.5治疗戒断症状及术后寒战 戒断症状是指停止或减少麻醉药物剂量时所出现的特殊心理症候群，表现为兴奋、失眠、流泪、流涕、呕吐等。可引起戒断症状的药物有很多，如阿片类、苯二氮卓类、大麻类、可卡因等，临床上以阿片类镇痛药最为常见。随着DEX在儿科的应用不断增多，Vega等[22]发现，DEX可有效治疗心脏移植患儿停用阿片类镇痛药引发的戒断症状，且药物不良反应少。DEX还可通过抑制血管收缩和降低寒战阈值，从而抑制术后的寒战。Blaine Easley等[23]使用DEX(0.5 μg/kg)治疗儿童全麻术后发生的寒战，发现所有患儿均在4 min内停止寒战，且症状无反复，未发生不良反应。 3.6器官保护作用 DEX可激活胆碱能抗炎通路，抑制单核巨噬细胞因子表达和小胶质细胞炎性因子表达而发挥脏器保护作用[24]。Zhang等[25]在心肌缺血再灌注损伤的大鼠模型中，发现静注DEX可调节烟碱型乙酰胆碱受体介导的胆碱能抗炎途径，抑制心脏高迁移率族蛋白box-1的表达，从而减少心肌缺血再灌注损伤。为探讨DEX是否具有脑保护作用，Jiang等[26]进行了一项纳入了879例缺血性脑损伤儿童的荟萃分析，发现DEX可减少炎性介质肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6和神经内分泌激素(皮质醇、葡萄糖等)的释放，并能维持颅内压稳定，减轻缺血性脑损伤。DEX还具有一定的肾脏保护作用。Jo等[27]对29例行房(室)间隔修补术的患儿，除DEX外，术前术中均使用相同的麻醉药物，发现术中使用DEX的患儿围手术期急性肾损伤的发生率明显降低。但关于DEX在儿童脏器保护方面的临床研究尚少，其作用有待进一步证实。 3.7其他应用 临床上，还有将DEX应用于二甲磺酸赖右苯丙胺中毒的个案报道[28]，提示DEX可能在5-羟色胺综合征的治疗中发挥作用。由于DEX具有减慢心率的特点，还可以用于治疗和预防婴幼儿快速性心律失常[29]。此外，Malta等[30]使用DEX成功治疗1例继发于皮质发育不良难治性癫痫持续状态的学龄男童，提示DEX在抗顽固性癫痫中也可能有其独特的作用。 DEX常见的不良反应为高血压、低血压及心动过缓，其不良反应的发生与给药剂量和输注速度有关。由于DEX具有心脏负性变时、变传导作用，故对于严重房室传导阻滞、心功能不全的患儿及与其他负性变时药物(丙泊酚、地高辛、β肾上腺素能受体阻滞药)合用时，应慎重。DEX与其他镇静或阿片类药物有协同作用，故合用时应减量。另外，DEX不能与浓缩红细胞、血浆在同一通道输入，且不能与两性霉素B、地西泮配伍使用。 综上所述，DEX作为一种新型α2肾上腺素能受体激动剂，具有镇静、镇痛、抑制交感神经活性、易唤醒且无呼吸抑制等作用，可作为全身麻醉辅助用药及PICU的镇痛镇静，其不良反应少、安全性高，值得在儿科推广应用。目前，国内儿科应用DEX是超说明书用药，应按本单位关于超说明书用药的规定进行管理，以规避不必要的医疗风险。期待今后有更多的儿科用药经验和循证医学证据予以分享。 参考文献（略）1DEX的作用机制及药理学特性
2药代动力学
3DEX的临床应用
4DEX的不良反应及注意事项
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