专利名称：一类肽化合物、其制备方法及用途的制作方法 技术领域： 本发明涉及一类对胰蛋白酶类丝氨酸蛋白酶，特别是凝血酶具有抑制作用的新颖的竞争性抑制剂、合成该竞争性抑制剂的方法及其在制备药物中的用途。具体说，本发明涉及具有抗血栓形成活性的肽化合物。 背景技术： 世界上心脑血管疾病的死亡率一直居于第二位，其中血栓栓塞是造成高比率心脑血管疾病发病和死亡的主要原因。尤其随着人们生活方式的变化以及人口老龄化程度日益加剧，这类疾病的发病率呈现出持续上升的趋势。这使得探索和研究有效防治此类疾病的药物显得尤为紧迫，无论在临床应用还是基础研究方面都具有重大意义。目前临床使用的传统抗凝药物如肝素、华法林和水蛭素等在疗效和安全性方面存在严重缺陷，使其应用受到很大限制。如肝素必须注射使用，且对血凝块中的凝血酶无作用，并可引起血小板减少症状；华法林为唯一的口服药物，但由于没有明确的药物靶标，个体抗凝反应差异较大，影响因素多，需进行凝血功能监测。因此研究开发人工合成的具有口服活性的新抗凝药物十分重要。血液凝固是一复杂的系列酶作用的结果，其中关键的一步是凝血酶原活化生成凝血酶。凝血酶是一种类胰蛋白酶的丝氨酸蛋白酶，主要作用是水解纤维蛋白原生成不溶性的纤维状凝合物。在血液凝固级联反应中起关键作用。因此，抑制凝血酶的活性，就能阻断血栓的形成。由于其靶点明确且与传统抗凝药物的作用靶点不同，直接凝血酶抑制剂(DTI)有望克服传统抗凝药的应用局限性。很明显，对血栓行程的方便治疗控制、有效的选择性且具有口服生物药效的凝血酶抑制剂代表了一个极具吸引力的目标。在过去三十多年里，以人工合成的凝血酶抑制剂作为抗凝血活性研究取得许多重大的进步，大量的高活性和高选择性的小分子凝血酶抑制剂被报导。如在US4346078中报道了 D-Phe-Pro-Arg-H和Me-D-Phe-Pro-Arg-H三肽醛类凝血酶抑制剂。近来，在US4346078和TO9311152中描述了 D-Phe-Pro-胍丁胺及其衍生物作为凝血酶抑制剂。后来，又在W09429336和W09523609中报道了一种三肽型抑制剂，在Pl位掺入4-脒基苄胺以代替胍丁 iiSK寸寸ο在US4101653中，Okamoto等公开了以N-对甲苯磺酰基精氨酸甲酯(TAMA)为凝血酶底物，设计合成了系列精氨酸衍生物，发现阿加曲班(argatroban)具有很好的抑制凝血酶活性。经药理临床研究已于2001年FDA批准作为注射剂上市，阿加曲班是一种可逆竞争性凝血酶抑制剂，与凝血酶的活性部位结合而发挥作用，对凝血酶有高度选择性。临床用于治疗外周血栓病和急性脑卒中，也可用于肝素诱发的血小板减少和血栓综合征。同样,Hoffmann La Roche公司的研究者按TAMA的结构,设计合成系列碱性较弱的苯甲脒类化合物，进一步结构改造发现NAPAP的抑制凝血酶活性比阿加曲班强一倍(J MedChem, 1994，37，3889)。将NAPAP的苯甲脒改为哌啶甲脒的系列化合物也有较高的抑制凝血酶活性，其中Hoffmann-La Roche公司合成的napsagatran活性最强,对血纤维原蛋白酶也有作用，曾进 行II期临床研究，但半衰期短，口服生物利用度差。Astra公司在W09429336公开了一类苯甲脒类似物，其中美拉加群(melagatran)有强而选择性抑制凝血酶活性，无明显出血问题可安全地用于深度静脉血栓(DVT)，但口服生物利用度低，进一步合成其双前体药希美拉加群(ximelagatran),于上市。是继华法林后的60多年里第一个口服的抗凝血药物，但上市后在临床中发现严重肝损伤，于2月终止。另外，W09311152、W09715190、US5510369中报道了一类在P3位上带有独特的 D-二苯基甘氨酸的凝血酶抑制剂。据报道这类化合物与相应的D-苯基甘氨酸类似物相比，抗凝血酶活性更高(J Med Chem，1997，40，830)，其中的一些化合物具有较好的口服生物利用率(J Med Chem,1997,40,3687 ；J Med Chem，1997，40，3726)。已报道的化合物中只有少数具有适合的体内药动学和药效学性质。迄今为止，凝血酶抑制剂的研究仍然是目前药物化学领域中竞争最为激烈的研究课题之一。 发明内容 针对上述现有技术存在的技术问题，我们进行了充分的研究，发现了一类具有良好的凝血酶抑制活性的新颖的肽化合物。本发明的第一个目的是提供一类新颖的式(I)所示的肽化合物，其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、衍生物、异构体、晶型及药学可接受的前体药物 权利要求 1.式(I )所示的肽化合物或其药学上可接受的盐: 2.根据权利要求I所述的肽化合物，其特征在于，所述芳基为取代或未取代的苯基或蔡基，其中取代基为轻基、竣基、齿素、烧氧基、气基、烧气基、~■烧气基、氰1基、酷基、二气甲基或带上述基团的Cf 4的烷基。 3.根据权利要求I所述的肽化合物，其特征在于，所述肽化合物为下述化合物N-苄基-L-赖氨酰-L-脯氨酸、N-苄基-L-赖氨酰-D-脯氨酸、N-苯乙基-L-赖氨酰-L-脯氨酸、N-苯乙基-L-赖氨酰-D-脯氨酸、N-苯丙基-L-赖氨酰-L-脯氨酸、N-苯丙基-L-赖氨酰-D-脯氨酸、N-对氯苄基-L-赖氨酰-L-脯氨酸、N-对氯苄基-L-赖氨酰-D-脯氨酸、 N-对氟苄基-L-赖氨酰-L-脯氨酸、N-对氟苄基-L-赖氨酰-D-脯氨酸、N-1 -萘基-L-赖氨酰-L-脯氨酸、N-I-萘基-L-赖氨酰-D-脯氨酸、N-2-萘基-L-赖氨酰-L-脯氨酸、N-2-萘基-L-赖氨酰-D-脯氨酸、N-苄基-L-赖氨酰-吡咯烷、N-苄基-L-赖氨酰-哌啶、N-苄基-L-赖氨酰-环己胺、N-苄基-L-赖氨酰-环庚胺、N-苄基-L-赖氨酰-L-高脯氨酸、 N-苄基-L-赖氨酰-D-高脯氨酸、N-苄基-L-赖氨酰-(R-3-甲酸基)哌啶、N-苄基-L-赖氨酰-(S-3-甲酸基)哌啶、N-苄基-L-精氨酰-D-脯氨酸或N-苄基-L-N-苄基-L-高精氨酰-D-脯氨酸。 4.权利要求1-3任一所述的肽化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以氮位由保护基保护的氨基酸为原料制得最终产物的步骤。 5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述保护基选自叔丁氧羰基、苄氧羰基或芴氧羰基。 6.权利要求1-3任一所述的肽化合物在制备凝血酶抑制剂中的应用。 7.权利要求1-3任一所述的肽化合物在制备治疗和防止凝血酶介导的和与凝血酶有关的疾病的药物中的应用。 8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述疾病为静脉血栓形成和肺栓塞、动脉血栓形成、血栓形成引起的中风和末梢动脉形成、动脉粥样硬化疾病、脑动脉病或末梢动脉病。 9.权利要求1-3任一所述的肽化合物在体外血液管路中作为抗凝剂的应用。 10.药物组合物，其特征在于，其包括权利要求1-3任一所述的肽化合物和药学可接受的载体。 11.根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，其是片剂、注射剂、混悬剂或胶囊剂。 全文摘要 本发明公开了式(I)所示的一类新颖的肽化合物，其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、衍生物、异构体、晶型及药学可接受的前体药物。本发明也公开了上述式(I)化合物的制备方法。本发明还公开了所述的肽化合物在制备治疗和防止凝血酶介导的和与凝血酶有关的疾病的药物中的应用。 文档编号A61K38/05GK102924567SQ1040533 公开日2月13日 申请日期10月28日 优先权日10月28日 发明者李敏, 黄雨, 袁哲东, 俞雄, 朱雪焱 申请人:上海医药工业研究院, 李敏。
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