本文刊于：中华胃肠外科杂志, ,19(12): 1444-1446
作者：张雨 陈旻湖 陈洁
神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）是一组起源于神经内分泌细胞的高度异质性肿瘤，其发病率在在过去几十年间持续升高，达到0.89 ~ 5.25/10万。NEN根据发病部位的胚胎起源分为前肠、中肠和后肠NEN。胃肠NEN是最常见的NEN类型，占所有NEN的47% ~ 65%[,,,]。根据是否产生激素及存在激素相关症状分为功能性肿瘤和非功能性肿瘤。胃肠NEN最常见的激素相关症状为类癌综合征和卓-艾综合征。
第4版世界卫生组织消化系统肿瘤分类对胃肠胰NEN的命名及分类做了修订[]。基于肿瘤分化程度和增殖活性将胃肠NEN分为：（1）高分化的神经内分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET），分级为G1、G2；（2）低分化的神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC），分级为G3；（3）混合性腺神经内分泌癌（mixed adenoendocrine carcinoma，MANEC），分级为G3。但最近有研究报道部分形态学分化良好、Ki-67指数介于20% ~ 60%的肿瘤无法按照版消化系统肿瘤分类标准分类，我国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理诊断共识专家组发布的共识建议将这部分肿瘤命名为"高增殖活性的NET"，国外文献常描述为分化好的NET G3[,]。根据发病机制不同，ENETS指南（—版）[,,]建议将胃NEN分为3型，其中1型和2型为胃泌素依赖的肠嗜铬样细胞瘤（ECL瘤），分别与自身免疫性萎缩性胃炎和胃泌素瘤或多发性内分泌腺瘤病1型（multiple endocrine neoplasia type 1，MEN-1）相关；3型无相关背景疾病，常散发。1型和2型胃NEN分级为G1级或G2级，3型可为G1 ~ G3级，主要为G3级NEC或MANEC。
鉴于胃肠NEN的高度异质性和复杂性，其治疗需多个学科的共同协作，在个体化基础上制定合理的治疗方案。现有的治疗手段包括手术治疗（内镜下切除和外科手术）、放射介入治疗、肽受体介导的放射性核素治疗（peptide receptor radionuclide therapy，PRRT）及内科治疗。本文主要探讨胃肠NEN的内科治疗，其药物种类包括细胞毒化疗药物、生物治疗药物和分子靶向药物。按治疗目的可分为控制功能性NEN激素过度分泌相关症状的药物和控制肿瘤生长的药物。临床上根据肿瘤功能状态、部位、分级、分期和药物毒性谱进行具体的药物选择。下面对胃肠NEN的内科治疗作一系统介绍。
一、主要药物
1．生物治疗药物：
主要包括干扰素α-2b和生长抑素类似物（somatostatin analogue，SSA）。干扰素α-2b可在一定程度上改善胃肠NEN患者的症状和生化指标，但既往研究样本量均较小，缺乏大型三期临床试验的验证，版ENETS指南[]推荐其与SSA联用作为功能性NEN激素相关症状控制的二线治疗，而在抗肿瘤治疗方面建议用于中肠NEN。
SSA通过与胃肠NEN细胞膜上生长抑素受体（somatostatin receptor，SSTR）的结合可抑制激素的释放，改善激素过度分泌所致的症状，同时还可通过直接和间接的途径调控肿瘤增殖、调亡和血管生成的信号通路，发挥直接抑制肿瘤的作用。SSA受体属于G蛋白偶联受体，有5个亚型（SSTR 1~5），SSTR 2和SSTR 5是优势受体[]。目前临床主要使用的长效SSA包括长效奥曲肽（Octreotide LAR）和兰瑞肽（Lanreotide Autogel），这两种药物主要通过与SSTR 2、SSTR 5结合而发挥作用。发表的PROMID研究作为NEN肿瘤生物治疗史上首个前瞻性的三期随机对照临床试验，证实Octreotide LAR能明显延长转移性高分化中肠和不明原发灶NEN患者的中位肿瘤进展时间（time to progression，TTP）（14.3月比6.0月），其中在原发肿瘤切除和肝转移瘤负荷较小的患者（肝脏累及0%~10%）中尤为显著（29.4月比6.1月，29.4月比5.9月），且其对于功能性肿瘤和非功能性肿瘤均有效[]。但该研究仅纳入中肠和不明原发灶来源的NEN，且97.6%患者为G1级。发表的CLARINET研究是继PROMID研究之后的第2个多中心三期随机对照临床试验。研究纳入204名高分化（Ki-67 < 10%）的无功能性胰腺、中肠、后肠和不明原发灶NEN患者，结果证实Lanreotide Autogel能延长分化良好的无功能性胰肠和不明原发灶NEN患者的中位无进展生存期（progression free time，PFS），而且无论G1级还是G2级肿瘤，肝转移瘤负荷是否< 25%，PFS均可获益[]。上述PROMID研究和CLARINET研究均有力地证实了SSA在肠道NEN中的抗肿瘤增殖作用。此外，新一代SSA长效帕瑞肽（Pasireotide LAR）在抗肿瘤方面的潜力也受到了关注。Pasireotide LAR可同时作用于SSTR 1、SSTR 2、SSTR 3和SSTR 5靶点。一项以症状控制率为首要终点而设计的三期临床试验提示，Pasireotide LAR在控制激素分泌相关症状上与Octreotide LAR基本等效，但Pasireotide LAR可以使晚期胰、肠、肝脏和不明原发灶NEN患者在PFS方面获益更多（11.8月比6.8月）[]。但该结果仍需样本量更大、以抗肿瘤疗效为首要观察终点的多中心随机对照三期临床试验进一步验证。
2．靶向治疗药物：
目前NEN领域最受关注的是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）受体信号通路和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）受体信号通路。针对以上两条核心通路的两种靶向药物mTOR抑制剂依维莫司（Everolimus）和多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼（Sunitinib）已经分别在晚期胰腺NEN中完成了三期临床试验，被证实均能显著延长晚期高分化胰腺NEN患者的PFS[,]。此外，Everolimus进一步在晚期胃肠和肺NEN中完成了三期临床试验[]。发表的RADIANT-4试验证实，Everolimus能显著延长晚期高分化胃肠和肺NEN患者的PFS（11.0月比3.9月），还可降低高分化胃肠NEN患者肿瘤进展或死亡风险（HR= 0.56，95%CI：0.37 ~ 0.84）。
3．细胞毒化疗药物：
化学治疗对于分化差，进展快速的胃肠NEC或MANEC患者可作为一线治疗方案，但对分化良好的胃肠NET患者，其治疗作用有限。胃肠NEC的化疗方案以铂类为基础的方案（EP或IP方案）作为首选[]。发表的NORDIC研究显示，对于食管、胃肠胰和不明原发灶NEC患者，接受以铂类为基础的一线化疗后，客观缓解率为31%，中位生存时间为11月，且顺铂和卡铂为基础的化疗方案的疗效无统计学差异。对于一线EP方案治疗敏感、停药3个月以上进展的患者，再次采用该方案治疗，客观缓解率仍可达到15%，且27%的患者可以维持稳定。NORDIC研究还发现，对于Ki-67指数< 55%的患者，铂类药物疗效较Ki-67指数≥55%患者差（客观缓解率为15%比42%），这提示对于Ki-67指数为20%~55%的G3肿瘤患者，一线化疗方案可能需要考虑除铂类为基础外、如以替莫唑胺为基础的其它化疗方案[,]。
二、不同部位胃肠NEN的内科治疗
1．胃NEN：
对于内镜下难以完全切除病灶或晚期SSTR阳性且Ki-67较低（≤10%）的1型胃NET患者，可以尝试SSA治疗，但缺乏足够的循证医学依据。对于2型胃NET患者建议使用质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）控制胃酸过度分泌相关症状，或选用SSA控制胃泌素分泌并控制肿瘤生长。对于晚期的3型胃NET患者，可尝试SSA或靶向药物依维莫司进行全身治疗。对于晚期3型胃NEC或MANEC患者推荐采用依托泊苷联合顺铂（EP）化疗方案[,]。
2．十二指肠NEN：
功能性十二指肠NEN不足10%，其中最常见的功能性肿瘤是胃泌素瘤，常引起卓-艾综合征，主要使用PPI控制酸相关症状。其它少见激素相关症状如类癌综合征、库欣综合征分别用SSA、肾上腺素阻断剂进行控制。对于不可手术切除的晚期十二指肠NET G1或G2患者，版ENETS指南推荐SSA作为一线药物进行抗肿瘤治疗，建议采用靶向药物依维莫司作为SSA或PRRT治疗失败的二线或三线药物进行抗肿瘤治疗。对于晚期十二指肠NEC或MANEC患者推荐EP化疗方案[,]。
3．空回肠及阑尾NEN：
西方人群发病率明显高于亚洲人群[]。对于20%~30%出现类癌综合征的患者，建议SSA作为一线药物控制症状，二线治疗建议使用SSA联合干扰素α-2b方案。对于难治性类癌综合征在各种治疗失败后可尝试新型SSA药物帕瑞肽进行治疗。对于不可手术切除的晚期空回肠及阑尾NET G1或G2患者，推荐SSA作为一线药物进行抗肿瘤治疗，建议使用靶向药物依维莫司作为SSA或PRRT治疗失败后的二线或三线药物进行抗肿瘤治疗。而对于空回肠及阑尾NEC或MANEC患者推荐EP化疗方案[,,]。
4．结直肠NEN：
功能性的结直肠NEN非常少见，结直肠NET G1或G2患者抗肿瘤治疗可选择SSA和靶向药物依维莫司，既往发表的三期临床试验纳入的晚期结直肠NEN患者均较少，故循证医学证据有限。晚期结直肠NEC或MANEC患者推荐EP化疗方案[,]。
三、最新胃肠NEN药物临床试验进展
在类癌综合征的治疗方面，新型口服血清素合成抑制剂Telotristat Epiprate（LX1606）已经完成了部分三期临床试验，结果证实，Telotristat Epiprate较安慰剂能明显改善类癌综合征患者的腹泻症状[]。在分化好的胃肠NET抗肿瘤治疗方面，SSA维持或增量、SSA联合靶向药物或化疗药物、靶向药物联合介入治疗是主要探索方向。发表的RADIANT-2研究已经在SSA联合靶向药物领域做了初步尝试，结果证实Everolimus联合Octreotide LAR较Octreotide LAR单药能延长晚期高分化的功能性肺、肝脏、胰肠和不明原发灶NEN患者的PFS（16.4月比11.3月），但差异无统计学意义[]。在G3级胃肠NEN的抗肿瘤治疗方面，寻找EP方案以外的化疗方案、靶向药物单药或与化疗药物联用是主要探索方向。见。
参考文献(略)
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