新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease , COVID-19） 是由新型冠状病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2） 感染导致的肺炎。
根据国家卫生健康委员会和国家中医药管理局联合发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》，根据病情严重程度可分为轻型、普通型、重型和危重型。
患者主要临床表现为发热、乏力、干咳，少数患者伴有鼻塞、流涕、腹泻等症状。重症患者多在发病1周后出现呼吸困难和（或）低氧血症，严重者可快速进展为急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome, ARDS）、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒、出凝血功能障碍及多器官功能衰竭等。
我国已将 COVID-19 纳入《中华人民共和国传染病防治法》规定的按照甲类传染病管理的乙类传染病。 年 1 月 30 日，WHO 将 COVID-19 列为国际关注的突发公共卫生事件，并于2月28日将其传播和影响的风险评估提高到最高等级。COVID-19 作为亟待解决的重大公共卫生事件，急需寻找安全有效的治疗手段。
SARS-CoV-2是有包膜的单股正链 RNA 病毒，呼吸道飞沫和密切接触是其主要的传播途径，接触病毒污染的物品也可造成感染。病毒的 S 蛋白通过与靶细胞表面的血管紧张素转化酶 2 （angiotensin-converting enzyme 2, ACE2）结合而进入细胞内进行复制和扩散 [3]。感染 SARS-CoV-2 后，多数患者预后良好，少数患者病情危重，多见于老年人、有慢性基础疾病者、晚期妊娠和围产期女性、肥胖人群等。
造成患者肺组织损伤的主要原因包括：
①病毒感染直接引起的病理改变， 包括肺泡细胞肿胀、坏死、脱落等导致的肺泡上皮细胞损伤；
②机体抗病毒免疫反应引起的严重免疫紊乱，这在重型和危重型患者体内表现尤为明显。
COVID-19 的病理表现为：肺泡腔内纤维素性渗出物聚集，巨噬细胞和淋巴细胞浸润，肺泡间质淋巴细胞浸润，导致肺泡毛细血管通透性增加，肺透明膜形成，肺泡壁和细支气管管壁纤维素性坏死 。肺脏毛细血管内皮细胞及肺泡上皮细胞的弥漫性损伤，会进展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。除肺部病理损伤外，COVID-19 患者尤其是重症患者外周血中淋巴细胞数量减少、血浆炎症因子水平显著升高， 最后会导致休克及多器官功能障碍甚至死亡 。
COVID-19 的临床诊治主要依据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》。主要治疗手段包括对症治疗、抗病毒治疗、呼吸支持治疗、免疫治疗以及中医药治疗等。由于 SARS-CoV-2 系新发病毒，目前尚无特效的抗病毒药物。前期研究显示，洛匹那韦 / 利托那韦、瑞德西韦等抗病毒作用有限。对于重型与危重型患者，应积极防治并发症，及时进行呼吸支持治疗。中医治疗方面可根据患者病情、体质因素以及当地气候等进行辨证论治。
免疫治疗的目的是遏制炎症细胞的聚集性浸润、降低炎症因子水平和恢复免疫系统平衡。
当前，免疫治疗方法主要包括：
①针对炎症因子效应的抗炎症因子治疗。目前 IL-1 家族阻断剂、抗 IL-6 抗体等正处于临床试验阶段 。针对机体系统性免疫紊乱与耗竭，也有利用抗 PD-1 单克隆抗体等免疫检查点抑制剂来逆转 COVID-19 免疫耗竭的临床研究。
②康复者恢复期血浆治疗。抗病毒中和抗体通过与 SARS-CoV-2 表面蛋白相结合，可有效阻止 SARS-CoV-2 感染细胞，已成为有效控制病毒复制、短期内迅速改善症状的重要手段。
③干细胞治疗。COVID-19 疫情爆发以来， 国内外已有多个团队完成了干细胞治疗 COVID-19 的I期和II期临床试验，III期临床试验正在进行中。现有结果表明，间充质干细胞（mesenchymal stem cell, MSC）治疗 COVID-19 安全性良好，在缩短病程、减轻肺部损伤、降低炎症因子水平等方面显示出较好的临床疗效 。
MSC 治疗 COVID-19 的建议
（一）患者的选择
1. 患者入选标准年龄 16 ～ 85 岁；临床分型为重型或危重型，分型标准依据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》。
2. 排除标准①既往有肿瘤病史或现患肿瘤者，或病理检查证实有癌前病变者；②急性心肌梗塞活动期或急性脑梗塞活动期患者；③妊娠或哺乳期患者；④心理疾病病情控制不佳的患者；⑤酒精或药物成瘾者；⑥不能或不愿签署知情同意书或依从性差者；⑦合并活动性结核或流感病毒、腺病毒以及其它急性呼吸道病毒感染患者；⑧临床医生认为不适于干细胞治疗的其他患者。
（二）细胞输注准备
MSC 的采集、制备和质量控制
干细胞供者筛选应建立并执行评估标准，样本采集必须得到供者或其法定代表人、监护人的同意，签署知情同意书，并经伦理委员会批准；干细胞制备过程和质量控制应按照《药品生产质量管理规范》（GMP）要求严格执行。建议在开展临床治疗项目前将 MSC 制剂送交中国食品药品检定研究院等行业认可的第三方机构进行质量复核。
MSC 的准备
冻存细胞与新鲜培养细胞均可用于临床治疗。冻存细胞需提前做好复苏准备。输注前应仔细检查细胞袋外包装的完整性、生产（冻存）日期等信息。冻存细胞输注时首先确定好输注时间，细胞应在 30 min 内完成复苏、药物配伍流程并开始输注至患者体内，细胞输注应在2 h内完成。
MSC 输注方法
①推荐剂量为每次 1-3×10~6 cells/kg，每次间隔 3 ～ 7d，共进行 3 次输注。
②推荐使用输血过滤器进行输注，选取患者手臂较粗的静脉血管输注。
③每袋细胞输注前轻轻颠倒数次，使细胞悬浮均匀。
④输注前 10 min 缓慢静滴（20 ～ 30 滴 / min）， 10 ～ 15 min 后如无特殊反应，可将滴速调整为 40 ～ 50 滴 / min，直至输注完成；若患者伴有心血管疾病，则应按医嘱控制滴速。
⑤完成全部细胞输注后，用 10-30 ml 生理盐水冲洗输注袋。
⑥输注完成后需密切观察患者生命体征。
⑦对高度过敏体质患者建议输注细胞前使用甲基强的松龙（40 mg）预防过敏反应。
（三）细胞输注的监测和不良反应处理
治疗前准备
干细胞输注前 72 h 内应完善血常规、肝肾功能、C反应蛋白、炎症因子相关指标（IL-6、 IL-8、TNF-α 等）、凝血功能、降钙素原、血气分析、心脏功能、心电图和胸部 CT 检查等；详细询问并记录患者既往病史、过敏史等情况。
治疗过程监测
应在心电监护和经皮血氧饱和度监测下进行细胞输注，并做好急救措施准备。少数患者可能出现一过性的胸闷、自觉发热等不适，一般可自行缓解。如胸闷症状持续，应及时停止细胞输注，给予吸氧和生命体征监测，完善心电图、血气分析等检查，必要时对症处理。
治疗后监测和处理
根据 MSC 细胞治疗其他疾病的报道和治疗 COVID-19 的临床试验数据，目前其在临床应用中尚未发现严重的不良事件 [16，44-48]。已经报道的安全性事件主要是细胞输注后低热和恶心，多为自限性，一般在 24 h 内缓解。个别患者可能出现高热，可给予物理降温及对症药物治疗。但仍不排除存在输液反应、过敏性休克等可能，一旦出现应积极对症治疗。
MSC 最后一次输注完成后 3 ～ 7 d 应复查血常规、肝肾功能、C 反应蛋白、降钙素原、IL-6、血气分析和心脏功能等，对于治疗前存在明显肺部病变患者可复查胸部 CT。目前尚未发现与 MSC 细胞治疗直接相关的远期不良事件，但仍建议在治疗后 1 ～ 2 年内定期检查血常规、肝肾功能、 血糖、血脂、腹部彩超、胸部CT、心电图和肺功能等。
（四）疗效评价指标
①临床症状评价：气短或呼吸困难可采用 mMRC 呼吸困难量表进行评估，临床综合情况可采用 WHO 临床过程综合评分进行评价。
②实验室检测指标：血常规、血气分析、氧合指数（PO2/FiO2）、C 反应蛋白、炎症因子相关指标（IL-6、IL-8、TNF-α 等）、淋巴细胞数量和亚群、乳酸脱氢酶、肝肾功能、D- 二聚体、凝血功能、心肌酶等。
③胸部影像学评价：建议进行高分辨胸部 CT 检查，对病变范围和特征等进行评估，可采用 CT 总严重程度评分（total severity score, TSS）等指标辅助判断。
④肺功能评价（出院后随访）：在医疗条件和患者身体状况允许的情况下，可进行肺功能评价[50]， 主要包括限制性通气功能障碍、肺弥散功能和气道阻塞相关指标。
⑤临床转归评价标准建议参考 《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》。
实施要求
基于上述共识并结合 MSC 治疗 COVID-19 的前期研究结果，为了提高 COVID-19 的救治效果、减少并发症，建议在 COVID-19 定点收治医院并按照国家有关管理办法开展 MSC 治疗。相关标准可参照《药品管理法》和国家食品药品监督管理总局颁布的《药品注册管理办法》，或原国家卫生和计划生育委员会和原国家食品药品监督管理 总局联合制定的《干细胞临床研究管理办法（试行）》执行。
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