作者：杜勇1,2，刘亮华2，廖海2，魏寿江1,2
单位：1.川北医学院附属医院胃肠外科；2.川北医学院
全球新增胃癌病例超过100万例，死亡病例达78.3万例。据我国癌症统计数据显示，胃癌的发病率及病死率在我国均排第3位。由于早期胃癌缺乏典型临床症状，多数患者在初次就诊已处于进展期，诊疗效果不佳，仅40%～50%的进展期胃癌能获得根治性切除（R0），即使在R0切除术后仍有50%～90%的患者癌复发或死亡，5年生存率低于30%。目前胃癌的治疗手段较多样，以手术为主，辅以化疗、放疗或放化疗、靶向治疗、免疫治疗等是目前的主要治疗方式，其中新辅助化疗能使肿瘤降级或降期，提高手术R0切除率，在临床应用日益增加。笔者现就局部进展期胃癌的新辅助化疗治疗的进展总结如下。
01
新辅助化疗的有效性和安全性
1982年Feri首次提出了新辅助化疗的概念并应用于实体肿瘤的治疗并取得了较好的疗效。1989年Wilke等首次将新辅助化疗运用于胃癌患者的治疗中，结果显示其治疗有效，肿瘤得到降期，成功施行了胃癌根治性切除和淋巴结清扫手术。后来越来越多的研究者把目光投向了新辅助治疗。MAGIC试验[8]通过将503例可手术的胃癌、食管胃结合部癌及下段食管腺癌患者随机分为单纯手术组和新辅助化疗+手术+术后辅助化疗组，结果显示，新辅助化疗组拥有更高的R0切除率（79.3%比70.3%，P<0.05）、总生存期、无进展生存期及5年生存率（36%比23%，P<0.05）。由Ychou等组织的多中心Ⅲ期临床试验FNCLCC/FFCD结果同样显示新辅助化疗组在R0切除率（84%比73%，P=0.04）、总体生存期（P=0.02）、疾病无进展生存期（P=0.003）5年生存率（38%比24%，P=0.02）方面明显优于单纯手术组。这两项研究均证明了胃癌新辅助化疗的有效性和安全性，也成为将新辅助化疗联合手术治疗写入NCCN胃癌治疗指南[10]进程中的关键证据。但是，以上这两项研究也存在诸多缺陷：首先，两项研究都纳入了较多T1和T2期患者，且入组病例中食管腺癌及食管胃结合部癌所占比例较大；其次，手术中接受D2淋巴结清扫患者的比率过低，因此，对于接受D2淋巴结清扫患者实施新辅助化疗的价值尚不清楚。
基于上述两项试验在进展期胃癌新辅助化疗中取得了令人振奋的结果，新辅助化疗能够提高患者R0切除率、生存期，但因其均存在局限性，为进一步证实新辅助化疗的疗效，应进一步设计并开展更加精良的的研究。
02
新辅助化疗是否能使进展期胃癌患者患者获益？
虽然MAGIC试验及FNCLCC/FFCD试验证实了新辅助化疗治疗进展期胃癌患者的安全性和有效性，但是EORTC 40954研究却得出了相反的结论。Schuhmacher等在EORTC 40954研究中入选了局部进展期胃腺癌及食管胃结合部癌（Ⅱ型和Ⅲ型）患者，随机分为新辅助化疗组和单纯手术组，虽然由于病例入组不佳试验被迫终止，但其初期结果显示新辅助化疗组的R0切除率明显高于单纯手术组（81.9%比66.7%，P=0.036），但到研究终止时新辅助化疗组并未显示出生存获益（64.6个月比52.5个月，P=0.466），并且患者术后并发症发生率（27.1%比16.2%）及死亡率（4.3%比1.5%）更高。，Gabriel等对新辅助化疗能否提高T2N0期胃癌患者生存期进行了回顾性分析，共纳入1704例患者，同样得出新辅助化疗未给患者带来生存上的获益的结论。分析其原因，可能是因为EORTC 40954研究中入组患者大多行D2淋巴结清扫术且清扫更彻底，使得单纯手术的疗效好于预期而化疗组似乎获益更少；同时入组的病例数未达预期而导致检验效能减低（预期入组282例，实际入组144例）以及近端胃癌患者所占比例较高（52.8%）。从以上研究结果提示，关于胃癌新辅助化疗能否为进展期胃癌患者带来生存获益目前还存在争议，因此，仍需进一步的研究。
03
新辅助化疗疗效与胃癌的特征有关？
有研究者报道，分化程度不同的胃癌实施新辅助化疗后的效果存在差异。赵国杰等回顾性分析了32例应用奥沙利铂+卡培他滨（XELOX）方案新辅助化疗治疗进展期胃癌患者，结果发现，高分化和中分化患者的临床反应率明显高于低分化和未分化患者（100%比6.4%，P=0.000），结果提示，分化程度好的进展期胃癌患者可能更适合新辅助化疗，但由于该研究为回顾性研究且入组病例少，此结论仍需多中心大样本的随机对照试验加以验证。
以低分化腺癌为特征的BorrmannⅣ型和直径>8 cm的BorrmannⅢ型硬化型胃癌，组织学上可见印戒细胞，因腹膜复发转移频繁而备受关注。一项Ⅲ期临床试验JCOG0501为证实替吉奥（S-1）+顺铂的新辅助化疗方案对硬化型胃癌的疗效，以总生存期为主要研究终点，结果显示，新辅助化疗的病理反应率为51.0%[95%CI（42.7，59.2）]，中位随访时间为4.5年，单独使用术后辅助化疗组的年总生存期为62.4%，而行新辅助化疗+术后辅助化疗组的3年总生存期为60.9%，2组的3年无进展生存期均为47.7%[HR为0.976，95%CI（0.738，1.292）]，结果提示，新辅助化疗并没有带来患者生存率的提高，因此，不推荐对硬化型胃癌患者行新辅助化疗。
胃癌的类型及分化程度不同，其治疗效果差异较大。新辅助化疗的效果同样如此，因此，筛选出对新辅助化疗敏感的类型，排除化疗无效的类型对进展期胃癌的治疗有较大意义，相应的评价指标仍需进一步的探索。
04
新辅助化疗后的治疗方式选择
目前，进展期胃癌新辅助化疗后的标准手术方式为胃癌根治术+D2淋巴结清扫术，但对于广泛淋巴结转移的进展期胃癌患者，如第二站淋巴结，即使通过手术及术后化疗，治疗效果仍较差。日本临床肿瘤协作组（JCOG）针对广泛淋巴结转移的进展期胃癌患者进行了JCOG 0405研究，以评估新辅助化疗的安全性和有效性，采用2～3周期的S-1+顺铂新辅助化疗方案，后续行D2根治+腹主动脉旁淋巴结清扫术，该研究最终纳入53例患者并完成5年随访，最终R0切除率为82%，3年生存率为59%，5年生存率为53%；亚组分析结果显示，单纯腹主动脉旁淋巴结转移患者5年生存率为57%，对于广泛淋巴结转移的患者5年生存率仅为17%。该研究提示，对于广泛淋巴结转移的进展期胃癌患者，S-1联合顺铂后行D2+腹主动脉旁淋巴结清扫术对部分患者安全、有效，但该研究仅为单臂研究，入组患者数量较少，未比较不同化疗方案和淋巴结清扫范围，因此，新辅助化疗联合D2+腹主动脉旁淋巴结清扫术能否为进展期胃癌患者带来生存上的获益还需大样本随机对照试验验证。
基于JCOG0405研究，为探讨对于广泛淋巴结转移的进展期胃癌患者术前靶向治疗及三药联合方案能否提升患者的生存期，日本研究者相继设计了JCOG1301研究和JCOG1002研究。JCOG1002研究的初步结果显示，术前多西他赛+顺铂+S-1方案（DCS）患者R0切除率为84.6%，DCS方案可行，但DCS方案58%的应答率未达到预期的80%，较两药方案未显示出更多获益，仍需随访5年生存率进一步比较。
手术方式的改进提高了进展期胃癌患者新辅助化疗后的治疗效果，目前S-1+顺铂+腹主动脉旁淋巴结清扫术的新辅助化疗方案目前被初步认为是广泛淋巴结转移的进展期胃癌患者的标准治疗方案。但针对不同的化疗方案能否带来更大获益目前仍需进一步研究。
05
新辅助治疗的方案选择
在欧洲，3个疗程ECF方案的新辅助化疗联合手术和术后3个疗程的ECF辅助治疗成为可切除胃癌的标准治疗方法。
，德国的FLOT4试验确立了围术期FLOT方案作为可切除胃癌和食管胃结合部癌的新的治疗标准，该研究中通过比较术前使用5-氟尿嘧啶（5-FU）、四氢叶酸、奥沙利铂和多西他赛方案（FLOT）与表柔比星、顺铂和5-FU方案（ECF/ECX）对可切除胃或食管胃结合部腺癌患者进行围术期化疗，结果显示，与ECF/ECX方案相比，FLOT方案延长了患者总生存期（50个月比5个月，P=0.012）和无进展生存期（30个月比18个月，P=0.004），FLOT方案患者3年总生存期率（57%比48%）及肿瘤降期率（25%比15%，P=0.001）均优于ECF/ECX方案，且2种方案的围术期不良反应发生率相似（51%比50%），结果提示，FLOT方案在临床疗效及安全性上较ECF/ECX方案显示出了明显优势。该项研究确立了FLOT方案作为进展期胃癌新的治疗标准，其被作为Ⅰ类证据写入NCCN胃癌治疗指南（.V2版）。FLOT方案作为一个疗效更好，但安全性可能类似的方案，在未来的治疗中将会显示出巨大的作用，但由于其不良反应较大，目前仅推荐用于一般情况允许的特定患者。同时，由于药物基因组学的差异，西方患者对顺铂及S-1的最大耐受剂量低于亚洲患者，因此，FLOT方案在亚洲人群中的疗效还需进一步验证及优化方案，细化适宜人群是未来趋势。
另外，来自英国的OE05试验进一步细化了可切除食管胃结合部癌新辅助化疗药物的选择，该试验将可切除的食管癌或食管胃结合部腺癌患者随机分为2周期的CF（顺铂+氟尿嘧啶）组或4周期的ECX（表柔比星+顺铂+卡培他滨）组，随后均行根治性手术，结果显示，中位生存期CF组为23.4个月、ECX组为26.1个月[HR为0.90，95%CI（0.77，1.05），P=0.19]，无进展生存期CF组为18.4个月、ECX组为21.4个月[HR为0.84，95%CI（0.72，0.98），P=0.033]，虽然两组的化疗不良反应及术后并发症比较差异无统计学意义（P=0.89），但ECX组的化疗毒性及严重不良事件报道更为频繁，ECX方案并未改善患者生存。研究者分析了4周期ECX组未为患者带来生存获益的原因可能是ECX在治疗小体积、播散性疾病方面更有效，而这类患者未行PET扫描前难以被发现，该试验在后期常规行PET-CT扫描，而这类患者一经确诊将被排除在外。该试验及FLOT4试验的结果均不建议将表柔比星作为三药术前新辅助化疗方案的首选药物。
新辅助化疗方案众多，随着研究的不断开展，新的的化疗方案也在不断产生，如FLOT方案等，在临床上取得了良好的效果；同时原有化疗方案也在不断改进，针对FLOT方案的改良方案也在不断的研究当中，高效、低毒是目前的共同追求。
06
新辅助化疗的适应证
术前助化疗联合术后辅助治疗模式作为预期可切除进展期胃癌病例（≥cT2N0）的首选治疗方式被写入版NCCN指南当中（Ⅰ类推荐）。但在日本JGCA指南中，新辅助化疗或新辅助放化疗尚未被推荐为常规治疗方式，仍被定义为研究性治疗，其推荐的新辅助化疗适应证为：①预计可R0切除但复发风险较高者，如cTNMⅢA～ⅢC期（cT4，cN+，无腹膜/肝转移）；②预计可R0/R1切除但预后较差者，如淋巴结广泛转移、体积较大的BorrmannⅢ、BorrmannⅣ型。ESMO临床实践指南推荐新辅助化疗的适应证范围更广（>cT1N0）。日本的JCOG1302A研究将临床诊断（cT类、cN类）与术后病理诊断（pT类、pN类、病理分期）进行比较，目的是评估“cT3/T4不分淋巴结状态”这一标准能否合理选择出病理Ⅲ期胃癌患者（预计占比约90%），使被误纳入的病理Ⅰ期胃癌患者最少（预计小于5%），以确定该标准能否作为新辅助化疗的适用范围，主要终点为cT3/T4患者中病理Ⅰ期肿瘤的比例，结果纳入1 260例患者，病理Ⅲ期肿瘤占比达到预期（87.7%），但病理分期Ⅰ期肿瘤中的比例为12.3%，远高于预计值，未达到研究的主要研究终点。因此，cT3/T4肿瘤并不是选择新辅助化疗的最佳标准，推荐标准为“cT3/T4和cN1/N2/N3”。
进展期胃癌新辅助化疗的适应证目前并无统一标准，NCCN指南及ESMO指南的适应证范围很大，而JGCA指南则较小。因此，制定适合的筛选标准，选择合适的人群，采用个体化精准治疗才能为患者带来最大的获益。
07
新辅助化疗的化疗周期
新辅助化疗的最佳化疗周期数目前争议较大。大多数日本研究采用2周期的化疗方案，而MAGIC试验采用3周期的化疗方案并认为这会为患者带来最大获益。COMPASS试验通过2×2析因设计比较2周期与4周期的S-1+顺铂（SC方案）及紫杉醇+顺铂（PC方案）新辅助化疗对进展期胃癌患者生存期的影响，SC组及PC组的3年总生存期分别为60.9%和64.3%，2周期及4周期的3年总生存期分别为64.3%和61.0%；2周期及4周期SC方案的3年总生存期分别为67%和55%，PC组分别为62%和67%，结果提示，2周期及4周期方案无明显差异，因此不推荐行4周期新辅助化疗。COMPASS-D试验进一步比较了2周期或4周期SC方案与多西他赛+顺铂+S-1（DCS方案）新辅助化疗对进展期胃癌患者生存期的影响，该试验以病理反应率（完全缓解或残余肿瘤<10%）为早期观察指标，SC组为19.4%、DCS组为15.4%，2周期组为15.6%、4周期组为19.0%，SC组R0切除率为72.7%、DCS组为81.8%，2周期组为80.3%、4周期组为74.2%。这两项试验表明，以S-1为基础的2周期两药联合新辅助化疗方案为未来进展期胃癌患者Ⅲ期研究的推荐方案。同时英国的OE05试验结果也支持2周期的化疗方案能为患者带来更大获益。
进展期胃癌新辅助化疗的化疗周期数目前也无统一标准，化疗时间过短可能达不到效果，而过长则可能错失最佳手术时机。目前多项研究显示2周期化疗方案能为患者带来更大获益，但仍需高级别的证据验证。
08
分子靶向药物在新辅助化疗中的应用
8.1联合曲妥珠单抗
对于人表皮生长因子受体-2（HER-2）阳性的肿瘤，联合曲妥珠单抗化疗有望成为一种新的新辅助化疗方案。有一项Ⅲ期临床试验ToGA研究表明，对于HER-2阳性的进展期胃癌患者，曲妥珠单抗联合化疗可作为一线治疗方案。德国HER-FLOT试验采用曲妥珠单抗联合FLOT新辅助方案化疗4周期，主要研究终点为病理完全缓解率，结果显示，R0切除率为93%，12例患者达到病理完全缓解，13例患者接近病理完全缓解。Gong等的CGOG1001研究表明，对HER-2阳性进展期胃癌患者采用曲妥珠单抗联合XELOX方案化疗，受试者的客观缓解率达66.7%，中位无进展生存期、为9.2个月，中位总生存期为19.5个月，同时该研究显示，HER-2/CEP17比值>5的患者总生存期得到改善（20.9个月比19.5个月，P=0.001），HER-2扩增水平被认为是选择最可能受益于曲妥珠单抗治疗的患者的重要预测生物标志物。
8.2联合贝伐珠单抗
有Ⅱ/Ⅲ临床研究ST03通过比较术前ECX联合贝伐珠单抗与单用ECX方案化疗在可切除胃癌、食管胃结合部癌和食管下段腺癌中的疗效，最终入组患者1 063例，中位随访时间38.4个月，联合贝伐珠单抗组与单用ECX方案组的3年总生存率（50.3%比48.1%，P=0.36）和R0切除率（64%比61%，P=0.47）比较差异均无统计学意义，但联合贝伐珠单抗组术后吻合口漏发生率更高（24%比10%），且创面愈合并发症发生率增高（12%比7%）。结果提示，新辅助化疗联合贝伐珠单抗并不会为患者带来生存期的提高。
8.3其他
目前，有抗血管内皮生长因子-2雷莫芦单抗，多靶点抑制剂阿帕替尼、拉帕替尼，表皮生长因子受体西妥昔单抗、帕尼单抗、免疫检查点抑制剂Nivolumab、Pembrolizumab等的相关研究，但多局限于晚期胃癌且大多试验以失败告终，应用于进展期胃癌的研究较少，同时全球各国在该领域多个重要临床试验结果还未报道。因此，靶向药物能否用于进展期胃癌患者，以及能否通过新辅助化疗为患者带来生存获益，仍需探索。
分子靶向药物目前多针对晚期胃癌的治疗，能否应用于进展期胃癌新辅助化疗，疗效如何，是目前研究的热点之一，但多项研究结果却并不乐观，仅少数药物能使患者获益，同时多项研究仍在进行当中，结果仍有待观察。
09
新辅助化疗后的精准再分期及疗效评估
UICC/AJCC第8版TNM分期系统将胃癌分期分为病理分期（pTNM）、临床分期（cTNM）和新辅助治疗后分期（ypTNM）。因此，对进展期胃癌患者实施新辅助化疗的过程中，采用合适的影像学检查方法对患者进行准确的再分期对新辅助化疗疗效的判定、下一步临床治疗方案的制定以及预后的评估都至关重要。
9.1疗效评估手段
目前，内镜超声检查、计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）及正电子发射CT（PET-CT）均被用于胃癌放化疗及新辅助化疗后的评价，但是影像学评估新辅助化疗后临床肿瘤T分期及淋巴结N分期的再分期准确率并不高。CT是进展期胃癌新辅助化疗后再分期最常用的评估方法，但其T分期的准确率仅为42.7%，N分期为44%；内镜超声对T分期的再分期准确率为63%（T2为44%、T3为68%、T4为90%），对N分期的特异度及敏感度分别为56%和50%。再分期不准确的原因可能为：①新辅助化疗后因癌细胞凝固性坏死、间质纤维化，肿瘤和临界正常胃壁组织之间存在炎症反应，导致影像检查识别胃壁层次较困难；②新辅助化疗后残存于胃壁深层的癌细胞通过影像学检查也难以被识别；③新辅助化疗后组织学变化主要表现为亚急性组织炎性反应并瘢痕组织形成。
但最近有研究者就此提出了不同的看法，其通过分析256例进展期胃癌患者结果显示，新辅助化疗前内镜超声评估T分期的准确率为78%、N分期为76.2%，当进行新辅助化疗后再分期时的准确率均较前有所上升（T分期为80.2%，N分期为88.5%）。
9.2疗效评估标准
目前胃癌新辅助化疗的疗效评价是通过使用放射成像技术来测量治疗过程中肿瘤大小的变化来实现的，然而，随着抗血管生成药物的发展，单纯的解剖成像已经不太适合，因为某些肿瘤不会缩小，因此RECISI标准在临床应用中存在局限。目前应用于胃癌新辅助化疗治疗效果评价主要采用功能影像学手段，功能影像学检查能够提供形态影像学之外的血供、代谢、肿瘤细胞密集度等信息，主要有CT灌注成像、PET、磁共振弥散加权成像（DWI）。
9.2.1 CT灌注成像
通过对目标区域进行连续CT动态扫描，获得目标区域内每个像素的时间-密度曲线，利用各种数学模型来计算出各项灌注参数及血管通透性情况，从而进行疗效评估。目前多项研究证实新辅助化疗前后CT灌注参数的变化与肿瘤病理学缓解程度相关。CT灌注成像已成功应用于空腔脏器恶性肿瘤放化疗后的疗效评估，如结直肠癌、食管癌等。Lee等通过对行根治性切除手术的46例胃癌患者的CT灌注成像进行分析发现，黏液腺癌的毛细血管表面通透性显着高于其他组织学类型胃癌[47.3 mL/（100 g·min）比26.5 mL/（100 g·min），P<0.001]，平均通过时间也明显长于其他组织学类型胃癌（13.0s比10.3s，P=0.032），结果提示，CT灌注成像的参数可评估胃癌的病理类型及分化程度。但目前相关研究缺乏大样本随机对照试验，且CT灌注成像存在电离辐射、受呼吸运动影响、扫描范围局限的不足，目前应用于临床还有待研究。
9.2.2 PET
PET是通过检查肿瘤新辅助化疗前后早期葡萄糖标准摄取值的下降程度来评估新辅助化疗的疗效。Ott等的研究显示，标准摄取值下降≥35%可作为新辅助化疗后预测疗效的准确截断值。但是由于PET-CT对诊断原发肿瘤和淋巴结转移的敏感性不高，因此其在术前评估中的使用率不高，同时有部分特殊类型的胃癌如低分化腺癌、印戒细胞癌等在PET-CT上无明显代谢增高，而胃黏膜本身能生理性摄取对比剂，目前临床运用还存在诸多难点。
9.2.3 DWI
DWI通过胃癌在新辅助化疗前后表观弥散系数（ADC）值改变来评估其早期疗效，ADC值与肿瘤侵袭性（T、N分期）、治疗反应及预后相关。De Cobelli等以肿瘤退缩分级（TRG）为参照标准，对32例经活检证实的胃癌患者治疗前后ADC进行分析，并与肿瘤体积进行比较，结果显示，与无应答者相比，应答者新辅助化疗前ADC值更低（1.32×10.3mm2/s比1.63×10.3 mm2/s，P=0.002），新辅助化疗后ADC值更高（2.22×10.3 mm2/s比1.51×10.3 mm2/s，P=0.001）且同时ADC值显着升高（85.45%比-8.21%，P<0.001），ADC与TRG呈负相关，结果提示，ADC可用于胃癌新辅助化疗后疗效评价，但其可重复性差，易受呼吸、动脉搏动及胃肠蠕动的影响，肌肉、肝脏等短T2组织的信噪比较低均限制了其临床应用。
总之，一种理想的检查方法应该是能够检测出对任何治疗方案的及时变化的方法，这种评估能为获得完整肿瘤反映的患者提供个性化的治疗方案。目前多种评价方式应用于进展期胃癌患者的疗效评价说明目前尚不存在理想的评估方法。相信随研究的不断开展及新的影像检查技术的发现，未来像RECIST这样的评价标准仍将会被采用和进一步改进。
10
新辅助化疗仍存在的问题
目前，对于进展期胃癌实施新辅助化疗仍存在的问题主要有：①新辅助化疗的适应证，即哪些患者适合施行新辅助化疗以及如何判别；②新辅助化疗的用药方案、治疗周期，对HER-2阳性患者是否需要联合靶向治疗，是否联合使用免疫治疗；③新辅助化疗能否为患者带来生存获益；④对于新辅助化疗后达到病理完全缓解的患者能否等待与观察；⑤新辅助化疗后如何准确判断疗效以及精准地进行再分期；⑥对新辅助化疗无效的患者该如何选择进一步治疗；等。
对于进展期胃癌，根治性手术仍是目前的首选治疗方法，新辅助化疗的最终目的是提高患者的长期生存率而不是肿瘤缩小本身。目前，在新辅助化疗实施过程中仍面临着诸多问题，针对问题中的每一个疑点都需要进一步的深入研究来解答。相信随着相关临床研究的不断开展，新辅助化疗将会越来越完善，使进展期胃癌患者的治疗效果越来越好。
节选自：中国普外基础与临床杂志
肿瘤医学论坛综合整理
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