EHA年会
近年来，慢性淋巴细胞白血病（CLL）治疗领域不断有新药涌现，CLL逐渐进入无化疗（Chemo-free)时代，专家们正在不断探索低毒、高效、固定疗程的最佳联合方案。在CLL治疗中微小残留病灶（MRD）是一个评估预后和影响决策的重要工具，MRD水平和CLL患者生存之间的关系已经得到大量数据的证实，目前以MRD为停药指标的限时联合治疗研究开展的如火如荼。
今天小编将聚焦欧洲血液学年会（EHA）和美国临床肿瘤学会（ASCO）发布的“奥妥珠单抗+venetoclax”、“奥妥珠单抗+泽布替尼+venetoclax”、“奥妥珠单抗+伊布替尼+venetoclax” 治疗初治CLL的三项研究，一起探索新药时代MRD驱动固定疗程的新药联合方案治疗CLL的有效性及安全性。
HOVON139研究：奥妥珠单抗联合venetoclax治疗初治CLL患者。一线不能耐受FCR的CLL患者，奥妥珠单抗的前期诱导明显降低TLS风险，奥妥珠单抗联合Venetoclax显示出高应答率和高uMRD率。
HOVON139研究为奥妥珠单抗联合venetoclax在一线不耐受FCR的CLL患者的前瞻性、多中心、随机II期临床试验，旨在评估奥妥珠单抗诱导治疗后肿瘤溶解综合征（TLS）的风险水平及经12周期两药联合治疗后IWCLL反应率及MRD状态。中位随访25.6个月，共纳入67例患者，中位年龄71岁，49%IVGH未突变，13%患者TP53畸变。研究设计如图1。
图1：奥妥珠单抗联合venetoclax治疗初治CLL患者研究设计
结果
经过2周期奥妥珠单抗前期诱导治疗后：TLS风险显着下降，高风险患者由治疗前的19例，下降到诱导治疗后的1例，6例患者出现实验室的TLS，没有临床TLS发生。12周期奥妥珠单抗联合Venetoclax治疗后ORR为97%（部分缓解PR为65％，完全缓解CR为32％）。外周血和骨髓的MRD阴性(uMRD)高度一致（约为90%）（图2）。
图2：奥妥珠单抗联合venetoclax治疗初治CLL患者外周血和骨髓uMRD水平变化
奥妥珠单抗+泽布替尼+venetoclax在MRD驱动下固定疗程治疗初治CLL。在初始使用venetoclax之前，泽布替尼和奥妥珠单抗诱导治疗减少TLS风险， 三药联合方案实现了快速MRD阴性。
该研究是一项多中心研究者发起的奥妥珠单抗+泽布替尼+venetoclax（BOVen）在MRD驱动下固定疗程治疗初CLL的临床研究，主要终点为血液和骨髓中的uMRD率，次要终点为达到uMRD的治疗时间、成功停止治疗的患者比例、安全性和耐受性等。研究共入组39例患者，中位年龄为59岁，CLL-IPI高危或极高危患者比例为72%，IGHV未突变患者占72%，TP53畸变患者占15%，中位随访11个月。研究方案的设计如图3。
图3：BOVen研究设计
结果
三药联合方案（BOVen） 实现快速uMRD，84%患者达到血液uMRD，73%达到骨髓uMRD，至骨髓uMRD的中位时间为6个月，62%(23/37)达到uMRD终点，中位随访8个月时已停止治疗。iwCLL评估的缓解率：最佳客观缓解率为100%，CR / CRi 43％，至治疗结束时CR / CRi 57％，PR患者占43%（图4）。
图4：BOVen方案治疗初治CLL患者的客观缓解率及uMRD率
最常见的不良事件为中性粒细胞减少（51.3%）、血小板减少（46.2%）及输注相关反应（41%）。奥妥珠单抗+泽布替尼+venetoclax三药联合方案（BOVen）耐受性良好，3/4级中性粒细胞减少发生率为15%。
CLL2-GIVe研究：奥妥珠单抗+伊布替尼+venetoclax治疗初治del(17p)/TP53突变高危CLL患者。三药联合方案取得令人鼓舞的应答率及较高的外周血uMRD，安全性可耐受。
CLL2-GIVe研究是一项前瞻性Ⅱ期多中心临床研究，共入组41例初治del(17p)和/或TP53突变高危CLL患者，中位年龄为62岁，CLL-IPI评分非常高危患者占89.2%，高危患者占10.8%，患者的基因基线特征为：78.1%患者IGHV未突变，del（17p）、TP53突变占58.5%，TP53突变、无 del（17p）患者占36.6%，del（17p）、无 TP53突变患者占4.9%。主要研究终点为治疗15周期的CR率，次要终点为安全性、MRD水平及PFS、OS、EFS。
中位随访18.6个月，奥妥珠单抗+伊布替尼+venetoclax三药联合治疗初治del(17p)/TP53突变高危CLL患者疗效显着：ORR为97.7%，并具有较高的CR / CRi 58.5％；外周血uMRD为80.4％，骨髓uMRD为68.3％。特别是在CR/CRi人群中外周血和骨髓的uMRD分别达到95.8%和87.5%（图5）。
图5：奥妥珠单抗+伊布替尼+venetoclax三药联合治疗初治del(17p)/TP53突变高危CLL患者的客观缓解率及uMRD率
最常见的不良事件为感染、腹泻、中性粒细胞减少。
本篇大会报道的三项固定疗程无化疗方案的研究结果疗效显着，令人鼓舞。三项研究的客观缓解率均高于90%，患者外周血uMRD率均高于80%。从研究设计上，奥妥珠单抗已经成为初治CLL方案中抗CD20单抗新的基石；从安全性上，奥妥珠单抗前期诱导治疗可显着降低CLL患者TLS的风险。总之。在未来，MRD驱动下固定疗程无化疗方案有望成为CLL 患者新的治疗选择。
参考文献：
1.Jacob D,et al.ASCO :Abs.8006
2.H.Huber,et al.EHA :Abs.S157
3. Mark-David L, et al. EHA :Abs.EP688
戳”阅读原文“，我们一起进步
如果觉得《 EHA/ASCO新进展 | 固定疗程无化疗方案开启CLL治疗的新纪元》对你有帮助，请点赞、收藏，并留下你的观点哦！
