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近日，美国食品和药物管理局(FDA)宣布批准Pembrolizumab作为单药疗法，用于治疗先前治疗后病情进展、无令人满意的替代治疗选择、不可切除性或转移性高肿瘤突变负担(TMB-H：≥10个突变/兆碱基[mut/Mb])的实体瘤患者。
此次加速批准基于对KEYNOTE-158(NCT02628067)研究10个队列(A-J)中先前接受过治疗的不可切除性或转移性TMB-H实体瘤患者开展的一项前瞻性计划回顾分析的数据。该试验是一项多中心、非随机、开放标签研究，评估了Pembrolizumab(200mg，每3周一次)的疗效和安全性。该试验排除了先前接受抗PD-1疗法或其他免疫调节性单克隆抗体、自身免疫性疾病、需要免疫抑制治疗的患者。
试验中，用F1CDx分析和预先指定≥10和≥13mut/Mb临界值评估TMB状态，检测对临床结局封盲。前12个月每9周评估一次肿瘤反应，之后每12周评估一次。根据实体瘤疗效评价标准(RECIST v1.1)，采用盲法独立中心审查(BICR)对接受至少一剂Pembrolizumab的患者进行客观缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR)进行评估，对最多10个靶病变、每个器官最多5个靶病变进行评价。
该研究中，1050例患者被纳入疗效分析人群。根据协议规定的测试要求，对790例有足够组织进行测试的患者进行TMB分析。790例患者中，102例(13%)肿瘤被鉴定为TMB-H，定义为TMB≥10 mut/Mb。这102例患者的研究人群特征为：中位年龄61岁(27-80岁)，34%年龄≥65岁，34%男性，81%白人，41%东方肿瘤合作组(ECOG)表现状态(PS)为0.58%ECOG PS为1.56%的患者先前接受过至少2种治疗方法。
在102例TMB-H肿瘤患者中，Pembrolizumab的ORR为29%(95%CI:21-39)，完全缓解率(CR)为4%，部分缓解率(PR)为25%。中位随访时间11.1个月后，中位DOR仍未达到(范围：2.2+至34.8+个月)。在30例有缓解的患者中，57%的患者持续缓解≥12个月，50%的患者持续缓解≥24个月。
在对TMB≥13 mut/Mb(n=70)患者的预先指定分析中，Pembrolizumab显示ORR为37%(95%CI:26-50)，完全缓解率(CR)为3%，部分缓解率(PR)为34%。中位随访时间11.1个月后，中位DOR仍未达到(范围:2.2+至34.8+个月)。在26例有缓解的患者中，58%的患者持续缓解≥12个月，50%的患者持续缓解≥24个月。对32例TMB≥10 mut/Mb和<13 mut/Mb的癌症患者进行探索性分析，ORR为13%(95%CI:4-29)，包括2例完全缓解和2例部分缓解。
Pembrolizumab治疗的中位持续时间为4.9个月(范围：0.03至35.2个月)。Pembrolizumab最常见的不良反应(在≥20%的患者中报告)是疲劳、肌肉骨骼疼痛、食欲下降、瘙痒、腹泻、恶心、皮疹、发热、咳嗽、呼吸困难、便秘、疼痛和腹痛。
Pembrolizumab是属于PD-(L)1肿瘤免疫疗法，通过提高人体免疫系统的能力来帮助检测和对抗肿瘤细胞。Pembrolizumab是一种人源化单克隆抗体，阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用，从而激活可能影响肿瘤细胞和健康细胞的T淋巴细胞。
Pembrolizumab是第一个被批准用于TMB-H实体瘤患者的检查点抑制剂。此次批准也标志着Pembrolizumab第二个“不限癌种”适应症，即基于一种生物标志物、而与体内肿瘤起源部位无关。此前，5月，Pembrolizumab获美国FDA批准，成为第一个基于微卫星不稳定性高(MSI-H)/错配修复缺陷(dMMR)生物标志物的抗癌药物，用于治疗MSI-H或dMMR实体瘤患者，无论肿瘤类型如何。
提醒各位患者：
若想要尝试肿瘤免疫疗法，应当在详细检查后确认肿瘤类型、肿瘤位置、肿瘤数量、突变基因等情况，在具有治疗经验的临床肿瘤专科医生的指导下治疗，切勿私下盲目尝试，以免出现严重副作用反应。
张文龙医生
医学专长
临床肿瘤科、肿瘤放射科
执业资质
香港大学内外全科医
英国皇家放射科学医学院院士
英国伦敦大学放射治疗学文凭
香港放射科医学院院士
香港医学专科学院院士(放射科)
香港中文大学医学博士
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