文/药疯
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RAS-RAF-MEK-ERK，在近几十年深入研究基础上，已成为一条经典的肿瘤信号传导通路；这条信号通路与多个癌种的发生密切相关；且针对于这条通路上的关键靶点，已成功上市多个药物，在研药物管线也已成梯度分布，逐渐成为了一条作用机制明确且靶向药物充沛的信号传导通路。
MAPK & RAS-RAF-MEK-ERK信号通路介绍
在介绍“RAS-RAF-MEK-ERK”这条通路之前，要简要介绍下MAPK。MAPK，即丝裂原活化蛋白激酶，其信号通路可以将细胞外信号转导至细胞内，通过三级激酶级联的形式（MAPKKK→MAPKK→MAPK）传导细胞信号，从而调控细胞的增殖、分化、凋亡、炎症反应以及血管发育等生物学功能。
图1.1 哺乳动物体内的MAPKs信号传导通路（图源：doi：10. 11665/j. issn. 1000 -5048. 2002）
在上述MAPKs各条信号中，RAS-RAF-MEK-ERK研究的最为深入！首先，具有GTPase活性的RAS蛋白被上游的RTK等激活，活化的RAS通过与RAF的N端结构域结合从而使RAF激活，活化后的RAF能够进一步与下游的MEK蛋白结合进而使MEK激活，激活后的MEK再进一步激活下游的唯一底物ERK，最后活化的ERK进入细胞核，继而引起一系列的生理生化反应。
图1.2 MAPK途径的激活和反馈调节（图源：/10.1016/j.apsb..01.008）
信号通路与肿瘤的关系
如上所述，Ras是一种GTP结合蛋白，迄今为止一直是癌症研究的重要靶标。人体内有3种异构体形式存在：即H-Ras/K-Ras/N-Ras，三者相互间具有85％的氨基酸同源序列，且均与肿瘤相关。K-Ras的表达范围极广，与胰腺导管癌相关性很大，在超过90％的胰腺导管腺癌中发现有K-Ras突变；此外，在黑色素瘤中，RAS突变近于28％左右，其中N-Ras为主要突变体（93％）。而B-Raf，是丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶的RAF蛋白家族中的3个亚型之一（A-Raf，C-Raf/Raf-1），为RAF蛋白中最常见的突变类型，这种突变常见于黑素瘤、甲状腺癌和结肠直肠腺癌。RAF进一步激活MEK，MEK1/2虽不像B-Raf及RAS突变那么普遍，但正是由于其位于相对突变率较高的RAS和RAF的下游位置，使其成为了一个理想的治疗靶点。而临床应用中，该靶点抑制剂也是主要用于黑色素瘤以及肺腺癌。
图2.1：不同恶性实体瘤的RTK-RAS-RAF突变发生率（图源：/10.1016/j.semcancer..11.016）
重要点位的品种开发
K-Ras虽然非常重要，但就目前为止尚未有品种上市，临床阶段的品种也不是特别多，比较具有代表性的品种分别为小野制药的Salirasib（拟适应症为非小细胞肺癌、胰腺癌）、以及Prolexys公司的PRLX-93936（拟适应症为多发性骨髓瘤）。RAF抑制剂，尤其是B-Raf/C-Raf抑制剂已有多个药物品种上市，但多为多靶点多激酶抑制剂，如索拉非尼、培唑帕尼、维罗非尼、瑞戈非尼、达拉非尼、Encorafenib等；除已上市药物外，进入临床的品种＞20个。国内于该靶点的投入相对不多，但着名的创新型制药公司百济神州有两款品种进入临床，分别是处于II期临床阶段的Lifirafenib（拟适应症黑色素瘤、结直肠癌和非小细胞肺癌），以及处于I期临床阶段的BGB-3245-MBP（拟适应症黑色素瘤、结直肠癌、非小细胞肺癌）；除百济神州外，正大天晴的一款B-Raf抑制剂TQ-B3233也进入到临床I期阶段（拟适应症黑色素瘤）。
表3.1 B-Raf/C-Raf靶点相关全球上市药物
MEK抑制剂，当前也有数个药物上市，临床适应症主要为黑色素瘤，如曲美替尼（trametinib）、司美替尼（selumetinib），等；而临床阶段的品种全球大约在20个左右，大部分处于I~II期阶段。国内对于MEK抑制剂的开发，恒瑞、天晴、基石均有品种在列，但都处于临床开发早期阶段。
表3.2 MEK靶点相关全球上市药物
ERK抑制剂，虽然目前尚无抑制剂被正式批准上市，但也已经有一些小分子抑制剂处于临床研究阶段，最高阶段为临床III期，为Honokiol（拟适应症为牙龈疾病）。国内对于ERK抑制剂的开发，主要为上药所开发的HH-2710（拟适应症为MAPK信号通路异常的恶性肿瘤），以及贝达药业开发的BPI-27336（拟适应症为结肠直肠癌、胰腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、黑色素瘤等）。
小结
综上，即为癌症经典信号通路MAPK~“RAS-RAF-MEK-ERK”靶向抗癌药物的当前开发状态，虽然并不是每个重要信号靶点都有药物上市，但无论从其上市药物的比例、当前在研情况、以及国内对于该信号通路产品的布局，都可以证明其对于控制肿瘤恶性发展的重要性。且就当前在研品种的整体状态来看，还是有很大的空间可以继续开发，非常值得国内科研工作用于这条信号通路上的投入！
参考资料：
1.Imperial, R., Seminars in Cancer Biology ().
2.Journal of China Pharmaceutical University ,51(3):260 - 269.doi:10. 11665/j. issn. 1000 -5048. 2002
3.Cellular Signalling 67 () 109497.
4.Acta PharmaceuticaSinicaB;8(4):552–562.
5.Pharmaproject/cortellis Date
END
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