国际日诞生于欧洲。第一次罕见病日为2月29日，以后每年2月的最后一天在全球都有关于罕见病的活动。选择这个日子，是因为2月29日逢闰年才出现，与罕见病一样，属于相对罕见的现象。
很多罕见病，因其病因复杂，诊断困难，发病率低，都属于疑难病。80%的罕见病可能是基因缺陷所导致，因此以基因检测为代表的精准医学技术，可以快速、高效地对其进行识别，让患者在就诊过程中少走弯路。那么，精准医学技术如何在医疗实践中落地？
精准医学整合了生物医学研究和临床医学信息，并结合患者的生活环境和方式，实现精准的疾病分类及诊断。尽管如此，仍然有许多人在接受基因测序后无法明确诊断。目前精准医学技术能达到怎样的疑难病诊断水平？去年11月，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了一篇来自美国国立卫生研究院（NIH）“未确诊疾病网络”（Undiagnosed Diseases Network，UDN）的论文，总结了自UDN开放后近20个月的时间内对疑难病患者的诊断情况调查。
空响炮还是新视界
NIH在发起了“未确诊疾病计划”（Undiagnosed Diseases Program，UDP），用于评估普通医学难以做出诊断的患者及其家庭成员的情况。-间，这一计划帮助了近40名患者明确了疾病诊断，诊出率为24%。虽然诊断率看似很低，但考虑到其患者均为经过长期辗转就医而无法确诊的疑难病例，取得这一比率实属不易。
在此基础上，NIH于资助成立了“未确诊疾病网络”（Undiagnosed Diseases Network，UDN），由7个临床基地、2个测序中心和1个协调中心组成。随后，UDN又增加了1个中央生物储存库、1个代谢组学核心和1个模式生物筛选中心。9月，UDN正式向公众开放。在UDN项目中，精准医学占据了重要位置。
各临床基地共转诊了1519名经过医疗机构的全面检查后仍未确诊的患者到UDN，其中601人被UDN接受进入评估。接受评估的患者中，神经症状最为常见，占到总数的40%。所有接受治疗的患者都接受了由跨学科的专家团队实施的标准化表型分析。截至5月23日，382名患者完成了全部评估，UDN帮助132人实现确诊，诊断率为35%。在确诊患者中，74%的诊断是通过外显子或基因组测序的方法实现的，但也有22%是通过病史回顾分析和定向临床检查完成的。
132例确诊病例中：
•77例（58%）为一种已知综合征的常见表现；
•24例（18%）为一种已知综合征的不寻常表现；
•16例（12%）为与已知基因或基因区域相关的新型病症；
•15例（11%）为与新基因或基因区域相关的新型病症。
从治疗方案来看，这132名患者中：
•28名（21%）需更改治疗方案；
•49名（37%）改变了除治疗外的医疗方案；
•49名（36%）进行了变异基因咨询但诊疗方案不变。
28名更改治疗方案的患者中，8人疗效肯定，6人疗效不明或不佳，4人未开始新治疗，10人结果未出。
从这项回顾性研究的结果上看，UDN通过多学科合作下的精准医学技术的确帮助了部分患者明确了诊断，甚至发现了31例新型病症，终结了患者继续常年奔波反复检查却无所收获的噩梦。然而，这项研究也存在着不容忽视的问题——获益人群比例过低。
需要指出的是，由于UDN接受患者申请是有限的，其会根据确诊和发现疾病新机制的可能性等考虑来筛选患者，最终只有40%的患者获得了全面评估的机会，而只有25%的患者最终完成了评估，具体原因不明。
潜在的伦理冲击
正如该研究作者所指出的，UDN成立的目的是“帮助那些经过多年反复医学检查而不能确诊的患者”。精准医学或许是一个可以提供更优质医疗服务和降低医疗费用的重要策略。从费用上看，该研究对比了14例一直在同一医疗系统就诊的患者接受UDN评估前后的医疗花费，平均每位患者在UDN评估前为寻求诊断已经花费了近20万美元（笔者不确定这一数字是否具有代表性），而UDN的评估仅需1.5万美元。对于这14例中确诊的患者，他们进入UDN前的花费平均为30.5万美元，而UDN阶段的花费约1.9万美元。
为了提升疾病诊出率，UDN主张与精准医学的合作者加强交流，特别是加强患者信息数据共享，并鼓励和帮助患者充分利用互联网与社交媒体平台寻找相似的患者，为发现致病机制提供依据。由此带来的隐私问题将有别于普通的保护。相较于一般医疗信息，遗传信息容易遭受隐私的侵犯，因为它揭示的事实不仅涉及接受检测的个人，也会涉及某些血亲。基因检测通常会在未取得家庭成员同意的情况下进行，而这可能会暴露其他家庭成员的病史和基因检测结果。精准医学必须保证将患者相关人基因信息严格保密，并且不能展示给被未授权的机构。
一个值得一提的事实是，精准医学所依赖的基因检测不一致性问题可能十分突出。由于检测尚未实现标准化，不同实验室的检测缺乏可比性。7月在JAMA Oncology发表的一项研究指出，不同机构进行的基因检测得到的结果差异非常大[2]。在这项研究中，两家权威机构（Foundation Medicine和Guardant Health）检测了相同的9名患者的循环肿瘤DNA，除去1名患者在两家机构都没有发现DNA序列变化外，在其余8名患者发现的共45个变化中，测序结果完全一致的只占22%（10个）。对于这一研究结果，有学者持不同意见，但无法否认基因检测准确性有待提升的事实。而利用准确性尚有争议的方法来诊断疑难病是否符合患者的利益，这有待于精准医学进一步市场化以后的检验。
最后，从疑难病本身的角度考虑，事实上有相当一部分未确诊的疾病属于“医学上无法解释的躯体症状”（Medically Unexplained Physical Symptoms，MUPS），其定义基本与UDN的相似，但更加强调“无法诊断”的特性。国际上对MUPS的患病率统计数据相差较大，一般认为不低于30%。MUPS与心理和精神健康状态有着一定的联系和相互作用，部分患者伴有抑郁症。在精神病学领域，ICD-10和DSM-IV将MUPS纳入了以躯体形式障碍为核心的诊断。
精准医学如何在中国开花
目前人们对精准医学的核心——基因检测——的认识，还有很大的提升空间。当缺少像UDN那样的权威机构的存在时，即使基因测序的成本已经逐渐平民化，但对基因组学数据的解读仍然会成为绝大多数检测机构的一个限速步骤。如果没有完善的精准医学知识体系的支撑，解读基因组的效率就会受到严重的制约。借助先进设备，一天之内可以测出很多人的基因组，却无法知晓其本身代表的意义，某些基因突变代表的意义，以及它与疾病之间的关系。在这种情况下，精准医学如何融入我国的健康服务体系，特别是社区健康服务体系？
国内有学者建议，让基因组数据进入健康档案，形成人人享有基因的局面。自新医改以来，我国开始鼓励和要求社区建立健康档案，这一要求在实践过程中遇到了许多挑战，但最主要的挑战在于，医院的临床数据仍保存在各家医院之中，社区间相互隔离，基因组数据同样也无法进入社区健康档案。从目前来看，我国的健康医疗大数据资源较为分散，社区居民的临床数据和基因数据难以有效整合。只有实现了数据共享，才有可能通过大数据的技术将它们进行分析，应用到临床实践中，从而提高诊疗的准确率。
目前国家在推动医疗行业信息化方面做了许多努力。4月，国务院办公厅发布的《关于促进“互联网+医疗健康”发展的意见》提出，支持医疗卫生机构、符合条件的第三方机构搭建互联网信息平台，开展、健康咨询、健康管理服务；同时要求各项远程辅助服务覆盖范围逐渐扩大，最终“逐步向社区卫生服务机构、乡镇卫生院和村卫生室延伸”。提倡不同级别医疗机构利用互联网开展远程医疗合作，这对健康数据信息共享是一个利好举措，尤其是当涉及到基因组数据这种较为复杂的信息时，共同协作的必要性就会被突显出来。
当精准医学逐渐走进社区、大众开始重视基因健康时，我们需要正视的问题在于，如何增强社区医疗机构的精准医学服务能力：是提倡走多学科合作，走发展家庭医疗团队的道路，还是鼓励培养社区医生的精准医学亚专长能力，重新构建社区卫生人才培养体系？毕竟，精准医学无论能在多大程度上有助于疑难病的诊治，它本身只是一种技术。只有充分重视人为因素，形成更加个体化的医疗服务，先进的技术才能真正造福社会。
参考文献：
1.Splinter K, Adams DR, Bacino CA, et al. Effect of genetic diagnosis on patients with previously undiagnosed disease. N Engl J Med ;379:2131-9.
2.Kuderer NM, Burton KA, Blau S, et al. Comparison of 2 commercially available next-generation sequencing platforms in oncology. JAMA Oncol ;3:996-8.
如果觉得《写在国际罕见病日前夕：精准医学与罕见病和疑难病诊疗》对你有帮助，请点赞、收藏，并留下你的观点哦！
